Creation, integration, and analysis of disease networks towards a better disease understanding and drug repurposing

• Autores: Lucía Prieto Santamaria
• Directores de la Tesis: Alejandro Rodríguez González (dir. tes.) , Yuliana Perez Gallardo (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Politécnica de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ernestina Menasalvas (presid.) , Emilio Serrano Fernández (secret.) , José Alberto Benítez Andrades (voc.) , Harald Horst Heinz Wilhelm Schmidt (voc.) , José María Luna Ariza (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Software, Sistemas y Computación por la Universidad Politécnica de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Archivo Digital UPM
• Resumen

  • Desarrollar un fármaco para una enfermedad específica es una tarea muy costosa en términos de dinero, tiempo y riesgos. Una alternativa a este largo proceso es el reposicionamiento de fármacos, que trata de identificar otros usos para medicamentos ya existentes. Es decir, se utilizan fármacos ya conocidos para tratar enfermedades diferentes de aquellas para las que fueron desarrollados. De esta forma, se pueden saltar algunas de las fases del desarrollo de un fármaco, acortando los tiempos y reduciendo la inversión. Aunque al principio este proceso solía producirse por casualidad, hoy en día se puede dirigir el reposicionamiento de fármacos. Algunas de las estrategias más prometedoras derivan de metodologías basadas en datos. En este contexto, uno de los paradigmas emergentes para estructurar las enormes cantidades de datos biomédicos surge con la llamada "medicina de redes". Este campo abandona el estudio individual de cada enfermedad, integrando datos heterogéneos y a gran escala en forma de grafos para lograr una mejor comprensión de cómo funcionan y se conectan las enfermedades. En concreto, una red de enfermedades es un grafo complejo en el que los vértices son las distintas enfermedades y las aristas representan las relaciones entre ellas. La primera red se basó en los genes causantes de las enfermedades, pero se han desarrollado otras redes en torno a diferentes factores como rutas metabólicas, fármacos o síntomas, entre otros. Siguiendo las ideas de las redes de enfermedades, se encuentra el proyecto DISNET, cuyo objetivo final es el reposicionamiento de fármacos. La presente tesis doctoral se ha desarrollado en el marco de este proyecto, persiguiendo el objetivo general de obtener e integrar conocimiento biomédico de fuentes públicas para crear redes de enfermedades que permitan un mejor entendimiento de las mismas y potenciar el reposicionamiento de fármacos. En esta tesis y en el proyecto DISNET se ha construido una base de conocimiento biomédico heterogéneo a gran escala y multicapa en torno al concepto de enfermedad. La información se ha obtenido de fuentes públicas, aunando datos tanto estructurados como no estructurados. Esta información se ha integrado y organizado en tres niveles: el fenotípico (con información relativa a las enfermedades y sus síntomas), el biológico (que almacena datos de las enfermedades de tipo molecular, incluyendo genes, proteínas, rutas metabólicas, variantes genéticas, etc.) y el farmacológico (que contiene información de los fármacos, sus interacciones y sus conexiones con las enfermedades). Las dos líneas principales en las que se ha profundizado en la presente tesis son el entendimiento de las enfermedades y el reposicionamiento de fármacos. Por una parte, y en relación al entendimiento de las enfermedades, se ha propuesto un conjunto de nuevos grupos de enfermedades mediante técnicas de clustering. Estos grupos pueden concebirse como nuevos modelos nosológicos que integran información de tipo molecular, a diferencia de las taxonomías tradicionales, que se basan principalmente en datos fenotípicos. Por otra parte, y con respecto al reposicionamiento de fármacos, se han propuesto dos metodologías complementarias para sugerir hipótesis de reposicionamiento. Se han identificado diferencias entre los datos relacionados con casos conocidos y exitosos de reposicionamiento y los datos no relacionados con reposicionamiento, y se han realizado análisis a nivel de los genes, síntomas y categorías para descubrir patrones. Se han identificado umbrales en los valores de asociación entre enfermedades y diferentes características con el fin de evaluar el potencial de nuevas hipótesis de reposicionamiento. Además, se ha desarrollado una metodología directa que consta de cinco vías de información y que se basa en las relaciones entre genes y síntomas para sugerir candidatos de reposicionamiento para tratar la COVID-19, obteniendo una lista de 13 fármacos. Esta tesis doctoral ha seguido la estructura de un compendio de publicaciones: consta de tres artículos publicados en revistas científicas con alto factor de impacto. Las publicaciones han contribuido a alcanzar los diferentes objetivos de la investigación y se han desarrollado bajo una misma unidad temática.