Aproximación a la medicina personalizada mediante el desarrollo de nuevas metodologías en inteligencia artificial

• Autores: Carmen Navarro Luzón
• Directores de la Tesis: Carlos Cano Gutiérrez (dir. tes.) , Armando Blanco Morón (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: David Alejandro Pelta Mochcovsky (presid.) , Marta Cuadros Celorrio (secret.) , Rory Baldwin Johnson (voc.) , Francisco Javier López (voc.) , Giorgio Valentini (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen

  • Desde la publicación del primer genoma humano de referencia, las tecnologías de secuenciación han sido partícipes de un vertiginoso avance. Atrás quedó el titánico esfuerzo del Proyecto Genoma Humano durante cerca de catorce años con un coste de alrededor de 2.700 millones de dólares que supuso el primer proceso [1]. Actualmente, la secuenciación de un genoma humano completo puede ser realizada en cuestión de días y a cambio de tan sólo unos pocos miles de dólares [1].

    El estudio y la comprensión del organismo humano se ha beneficiado de este tremendo abaratamiento y mejora de las tecnologías de secuenciación en la aparición de las que se conocen actualmente como tecnologías de secuenciación NGS y de tercera generación. Dichas tecnologías han puesto al alcance de la comunidad científica cantidades descomunales de datos que no pueden ser entendidos sin la aplicación de metodologías computacionales y de Inteligencia Artificial. Del análisis de todos estos datos generados por laboratorios surgen constantemente nuevos resultados que no sólo aportan conocimiento sobre la naturaleza de los procesos celulares, sino que a su vez generan nuevas fuentes de datos que estudiar, aumentando exponencialmente la cantidad masiva de información a analizar.

    En este ecosistema en continua ebullición se desarrollan áreas de investigación interdisciplinares como la Biología Computacional y la Biomedicina, las cuales tratan de arrojar luz sobre complejos procesos biológicos mediante el uso de herramientas computacionales. En particular, el campo de la Medicina Personalizada ha cobrado en los últimos años gran protagonismo [2], al tratarse de una aplicación directa del conocimiento biológico que redunda en beneficio de la salud pública. La Medicina Personalizada promueve un uso del conocimiento sobre las características específicas de cada individuo para una mejora de su diagnóstico y tratamiento [3], es decir integra el conocimiento general ya existente sobre el funcionamiento del organismo humano con las particularidades que hacen único al paciente, ayudando al personal médico a emitir diagnósticos más exactos y a elaborar tratamientos específicos para cada paciente. Uno de los principales retos de este planteamiento recae sobre las Ciencias de la Computación: la adaptación de la medicina moderna a estas prácticas en los sistemas de salud pública sólo es posible a través de herramientas eficientes y fiables que sean capaces de analizar estas enormes cantidades de información.

    La Medicina Personalizada es hoy día por tanto una realidad casi palpable. El análisis del genoma de un paciente se ha convertido en algo muy asequible gracias a los últimos avances tecnológicos, y el conocimiento de los mecanismos celulares es ahora mucho más sofisticado. Sin embargo, existen aún numerosas incógnitas sobre el funcionamiento del organismo que necesitan ser respondidas antes de que la Medicina Personalizada pueda convertirse en una realidad clínica. El presente trabajo pretende contribuir a avanzar en el esclarecimiento de estas incógnitas mediante el desarrollo de metodologías de Inteligencia Artificial que permitan arrojar luz sobre las particularidades que hacen únicos a los individuos y poder así adecuar a ellas sus tratamientos.

    Objetivos Por tanto, el objetivo general del presente trabajo es el desarrollo de nuevas metodologías y herramientas computacionales para extraer conocimiento de datos biológicos heterogéneos, facilitando así el avance de la Medicina Personalizada. Con este fin, se presentan metodologías de Inteligencia Artificial para adquirir conocimiento sobre los procesos de regulación génica a partir de datos biológicos heterogéneos, con el fin de contribuir al avance de la Medicina Personalizada. Las metodologías presentadas abarcan tres ámbitos:

    1. Extracción de conocimiento de redes biológicas heterogéneas,.

    2. Búsqueda de elementos y módulos reguladores en el genoma .

    3. Análisis de una nueva entidad biológica de interés: los ARN largos no codificantes.

    Resultados Respecto a la extracción de conocimiento de redes biológicas heterogéneas, se propone una metodología general para la priorización en redes heterogéneas que puede ser aplicada a un número arbitrario de dominios biológicos gracias a un modelo de abstracción de dichas redes. A continuación se describe DrugNet [4], una metodología de extracción de conocimiento en redes biológicas heterogeneas para reposicionamiento de medicamentos. Este problema consiste en la búsqueda de nuevas aplicaciones para medicamentos ya comercializados, permitiendo por un lado ampliar la cantidad de alternativas de tratamiento para los pacientes, lo cual repercute en beneficio de la personalización de dichos tratamientos, y por otro lado acelerar y reducir el riesgo del proceso de desarrollo de nuevos fármacos, mediante el uso de principios activos ya comercializados.

    Posteriormente, se propone la búsqueda de elementos que regulen la expresión de los genes, denominados elementos reguladores, mediante medidas difusas de influencia de mutaciones en lugares de interés regulador como son los lugares de unión de factores de transcripción. A continuación se propone una metodología difusa de búsqueda de itemsets frecuentes para la búsqueda de módulos reguladores en cis, problema de gran complejidad [5].

    Por último, se buscan elementos reguladores en los ARN largos no codificantes mediante análisis computacionales que integran características propias del ARN: su estructura secundaria y su dirección de transcripción, demostrando que de ambas características se puede extraer información relevante sobre motivos reguladores.

    Las herramientas propuestas en esta tesis, así como los resultados obtenidos, han dado lugar a publicaciones de interés y han sido puestas a disposición de la comundiad científica en forma de herramienta web o repositorio de código abierto, permitiendo así su uso y ampliación futuros.

    Bibliografía [1] Rahimi, A. (2016). The Promising Prospects of Precision Medicine. Journal of Advanced Medical Sciences and Applied Technologies, 2(3), 244-246.

    [2] Duffy, D. J. (2015). Problems, challenges and promises: perspectives on precision medicine. Briefings in bioinformatics, bbv060.

    [3] Collins, F. S., Varmus, H. (2015). A new initiative on precision medicine. New England Journal of Medicine, 372(9), 793-795.

    [4] Martínez, V., Navarro, C., Cano, C., Fajardo, W., Blanco, A. (2015). DrugNet: Network-based drug–disease prioritization by integrating heterogeneous data. Artificial intelligence in medicine, 63(1), 41-49.

    [5] Navarro, C., Lopez, F. J., Cano, C., Garcia-Alcalde, F., & Blanco, A. (2014). CisMiner: Genome-wide in-silico cis-regulatory module prediction by fuzzy itemset mining. PloS one, 9(9), e108065