Sex differences and cross-disease molecular mechanisms in multiple sclerosis: insights from transcriptomics and metagenomics analyses

• Autores: Irene Soler Sáez
• Directores de la Tesis: María de los Desamparados de la Iglesia Vayá (codir. tes.) , Marta R. Hidalgo García (codir. tes.) , Francisco García García (codir. tes.) , Máximo Ibo Galindo Orozco (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat Politècnica de València ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pablo Mínguez Paniagua (presid.) , Val Fernández Lanza (secret.) , Luz Maria Garcia Alonso (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RiuNet
• Resumen

  • El sistema nervioso central (SNC) integra funciones motoras, sensoriales y autónomas. Su disfunción da lugar a diferentes condiciones neurológicas. Esta tesis contribuye a su caracterización con tres estudios diferentes: identificación de alteraciones diferenciales por sexo en la esclerosis múltiple (EM) mediante el análisis de datos de 1) transcriptómica de célula única y 2) metagenómica, y 3) cómo la caracterización de la EM, junto con otras enfermedades neurodegenerativas, proporciona información sobre la neurobiología de tumores cerebrales.

    La EM es una enfermedad crónica, autoinmune y neurodegenerativa que típicamente progresa desde episodios agudos, dirigidos por inflamación, hasta etapas progresivas dominadas por neurodegeneración. Las mujeres presentan mayor riesgo y una actividad inflamatoria más pronunciada, mientras que los hombres son más susceptibles a una neurodegeneración rápida y severa. En este trabajo, analizamos datos de transcriptómica de célula única del SNC y de células mononucleares de sangre periférica, representando los diferentes cursos clínicos de la EM. Identificamos genes, procesos funcionales, rutas de señalización e interacciones célula-célula en tipos celulares del SNC del subtipo secundario progresivo por los que las mujeres podrían activar respuestas protectoras, mientras que los hombres presentarían mayor vulnerabilidad. En la EM remitente-recurrente, las células inmunitarias femeninas mostraron un aumento en la expresión de genes relacionados con la inflamación. Mientras tanto, los hombres exhibieron un aumento en la expresión de genes vinculados al deterioro mitocondrial. Las mayores diferencias se identificaron en las células T CD8+ de la forma primaria progresiva, donde las mujeres presentaron mayor expresión de genes que podrían favorecer la homeostasis y los hombres exhibieron perfiles citolíticos. Con los resultados de la sangre periférica de ambos subtipos de EM, definimos una firma diferencial por sexo de 67 genes relacionados con respuestas a estímulos.

    Ampliamos la caracterización de las diferencias por sexo en EM explorando la microbiota intestinal mediante la integración de datos de secuenciación de ARNr 16S. Realizamos análisis individuales de cada estudio, seguidos de metaanálisis con comparaciones por pares definidas considerando la presencia o ausencia de enfermedad y el sexo. Nuestro estudio reveló taxones asociados al sexo de forma consistente (por ejemplo, Eggerthella, Eisenbergiella y Flavonifractor más abundantes en mujeres con EM; Prevotella en hombres con EM). Estos géneros se han relacionado con la modulación inmune y la producción de ácidos grasos de cadena corta, por lo que podrían influir en las respuestas inmunológicas asociadas a la enfermedad.

    La parte final amplió el estudio de la EM al campo de la neurobiología tumoral. Las metástasis cerebrales de melanoma (MCM) son una condición clínica agresiva con opciones de tratamiento limitadas y mal pronóstico. Dado que los melanocitos se originan a partir de células de la cresta neural, estudios previos han sugerido que MCM puede exhibir patrones de expresión neuronales. En este trabajo, exploramos si MCM comparte patrones transcriptómicos con la EM, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Como resultado, identificamos más de 200 genes comúnmente desregulados, algunos de ellos involucrados en procesos como la organización de la matriz extracelular, el desarrollo y la remodelación de la cromatina. Estos genes destacan posibles asociaciones entre neurodegeneración y progresión tumoral.

    Todos los análisis se realizaron in silico analizando datos disponibles públicamente, y los resultados son accesibles mediante herramientas web interactivas. En conjunto, esta tesis contribuye a una mejor caracterización de los mecanismos moleculares diferenciales por sexo en EM y de las características neurodegenerativas de MBM, lo que puede fomentar futuras investigaciones que promuevan aplicaciones traslacionales.