Identificación y caracterización de biomarcadores mediante análisis computacional de datos en imágenes de resonancia magnética cerebral avanzada para la detección de esclerosis lateral amiotrófica

• Autores: Juan Carlos Quizhpilema Cedeño
• Directores de la Tesis: Teresa Cabada Giadas (dir. tes.) , Marisol Gómez Fernández (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Pública de Navarra ( España ) en 2026
• Idioma: español
• Número de páginas: 198
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Academica-e
• Resumen
  • español

    La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis lateral primaria (ELP) representan enfermedades neurodegenerativas del espectro de la motoneurona que plantean importantes desafíos diagnósticos y pronósticos. La ausencia de biomarcadores objetivos y no invasivos limita la capacidad de diagnóstico precoz, estratificación pronóstica y monitorización evolutiva de estas patologías. Las técnicas avanzadas de neuroimagen por resonancia magnética ofrecen el potencial de identificar alteraciones estructurales, microestructurales y funcionales que podrían servir como biomarcadores clínicamente relevantes para mejorar el manejo de estos pacientes. OBJETIVOS El objetivo general fue identificar y caracterizar biomarcadores de resonancia magnética cerebral mediante análisis computacional avanzado que contribuyan al diagnóstico diferencial, estratificación pronóstica y monitorización evolutiva de la ELA y ELP. Los objetivos específicos incluyeron: determinar patrones específicos de atrofia cortical y subcortical mediante morfometría basada en vóxeles, caracterizar alteraciones microestructurales de sustancia blanca mediante tensor de difusión y curtosis difusional, evaluar patrones de hipoperfusión cerebral mediante marcaje de spin arterial, y analizar alteraciones de conectividad funcional en redes neuronales en estado de reposo. HALLAZGOS Se implementó un estudio multimodal con pacientes de ELA, ELP y controles sanos del Hospital Universitario de Navarra. El análisis morfométrico reveló patrones específicos de atrofia en corteza rolándica, regiones límbicas y cortezas asociativas que distinguen a pacientes de controles. El análisis mediante estadísticas espaciales basadas en tractos documentó alteraciones significativas en anisotropía fraccional, difusividad media, axial y radial, revelando el patrón de degeneración característico con énfasis en el tracto corticoespinal izquierdo. La tractografía por transporte paralelo generó reconstrucciones geométricamente suaves de 58 tractos cerebrales, superiores a métodos tradicionales. La imagen por curtosis de difusión (DKI) demostró superioridad sobre el tensor de difusión (DTI) convencional al superar limitaciones del modelo gaussiano, permitiendo caracterización más precisa de la complejidad microestructural de sustancia blanca, especialmente en regiones con arquitectura compleja. El análisis de perfusión mediante marcaje de spin arterial demostró alteraciones significativas exclusivamente en pacientes con ELP, documentando hipoperfusión difusa y bilateral con predominio en regiones frontoparietales, áreas occipitales y cerebelo derecho. La conectividad funcional mediante BOLD identificó aumento significativo en la red por defecto y cambios longitudinales a seis meses, sugiriendo mecanismos compensatorios dinámicos. En contraste, el estudio de conectividad funcional basado en ASL, aunque constituyó una innovación metodológica relevante al ser el primer estudio que emplea esta técnica específicamente en ELA, no demostró hallazgos significativos. CONCLUSIONES Las enfermedades de motoneurona mostraron cambios especialmente significativos en los estudios de morfometría y difusión. Las técnicas basadas en difusión, particularmente el DKI y la tractografía por transporte paralelo, constituyen las herramientas más robustas para caracterizar la neurodegeneración en ELA y ELP. El DKI supera al DTI en detectar alteraciones microestructurales en regiones motoras y extramotoras. Esta tesis aporta evidencia sobre la utilidad de técnicas avanzadas de neuroimagen como biomarcadores potenciales en enfermedades del espectro de la motoneurona. Las limitaciones incluyen el tamaño muestral reducido que impidió aplicar técnicas de inteligencia artificial y la naturaleza predominantemente transversal del estudio. Futuras investigaciones deberían enfocarse en consorcios multicéntricos para alcanzar tamaños muestrales suficientes, implementar técnicas de aprendizaje profundo para análisis multimodal integrado y extender seguimientos longitudinales que permitan modelar trayectorias individuales de progresión. Estos avances metodológicos serían fundamentales para determinar el valor predictivo de los biomarcadores identificados y establecer su utilidad clínica real en el diagnóstico precoz, la monitorización de la enfermedad y la predicción de desenlaces clínicamente relevantes como supervivencia y progresión funcional.

  • English

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and primary lateral sclerosis (PLS) are neurodegenerative diseases of the motor neuron spectrum that pose significant diagnostic and prognostic challenges. The absence of objective, non-invasive biomarkers limits the ability to diagnose these diseases early, stratify prognosis, and monitor their progression. Advanced magnetic resonance neuroimaging techniques offer the potential to identify structural, microstructural, and functional alterations that could serve as clinically relevant biomarkers to improve the management of these patients. OBJECTIVES The overall objective was to identify and characterize brain magnetic resonance imaging biomarkers using advanced computational analysis that contribute to the differential diagnosis, prognostic stratification, and evolutionary monitoring of ALS and PLS. The specific objectives included: determining specific patterns of cortical and subcortical atrophy using voxel-based morphometry, characterizing microstructural alterations in white matter using diffusion tensor and diffusional kurtosis, evaluating patterns of cerebral hypoperfusion using arterial spin labeling, and analyzing alterations in functional connectivity in neural networks at rest. FINDINGS A multimodal study was conducted with ALS, ELP, and healthy control patients at the University Hospital of Navarra. Morphometric analysis revealed specific patterns of atrophy in the rolandic cortex, limbic regions, and associative cortices that distinguish patients from controls. Diffusion kurtosis imaging (DKI) demonstrated superiority over conventional diffusion tensor imaging (DTI) by overcoming the limitations of the Gaussian model, allowing for more accurate characterization of the microstructural complexity of white matter, especially in regions with complex architecture. DKI detected alterations in extramotor regions such as the fornix where DTI remained unchanged, demonstrating greater sensitivity to early microstructural degeneration. Analysis using tract-based spatial statistics documented significant alterations in fractional anisotropy, mean diffusivity, axial diffusivity, and radial diffusivity, revealing the characteristic pattern of degeneration with emphasis on the left corticospinal tract. Parallel transport tractography generated geometrically smooth reconstructions of 58 brain tracts, superior to traditional methods. Perfusion analysis using arterial spin labeling was a relevant methodological innovation, being the first study to use functional connectivity based on this technique specifically in ALS and ELP, documenting differential hypoperfusion in the precentral cortex, parieto-occipital areas, and cerebellum with left hemispheric predominance. Functional connectivity using BOLD identified a significant increase in the default network and longitudinal changes at six months, suggesting dynamic compensatory mechanisms. CONCLUSIONS Diffusion-based techniques, particularly DKI and parallel transport tractography, are the most robust tools for characterizing neurodegeneration in ALS and PLS. DKI outperforms DTI in detecting early microstructural alterations in motor and extramotor regions. This thesis provides evidence on the usefulness of advanced neuroimaging techniques as potential biomarkers in motor neuron spectrum diseases. Limitations include the small sample size, which prevented the application of artificial intelligence techniques, and the predominantly cross-sectional nature of the study. Future research should focus on multicenter consortia to achieve sufficient sample sizes, implement deep learning techniques for integrated multimodal analysis, and extend longitudinal follow-ups to determine the genuine predictive value of the identified biomarkers with respect to clinically relevant outcomes such as survival and functional progression.