Resumen de Bayesian models for the analysis of infectious diseases and immunization strategies
Mónica López Lacort
Esta tesis tiene como objetivo avanzar en la modelización bayesiana para comprender la dinámica de enfermedades infecciosas, con especial hincapié en proporcionar metodología adecuada para la investigación del efecto de estrategias de inmunización y vacunación. La investigación presentada explora, en primer lugar, modelos temporales bayesianos en tiempo discreto para describir la incidencia de enfermedades infecciosas. A continuación, profundiza en el desarrollo de modelos bayesianos espaciotemporales para la detección de conglomerados e identificación de áreas pequeñas que siguen una tendencia similar. Los modelos temporales son aplicados a dos estudios de caso: la bronquiolitis y el virus sincitial respiratorio (VSR), mientras que el modelo espaciotemporal se aplica a un estudio de caso diferente correspondiente a la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH). Estos estudios de caso abordan preguntas fundamentales en el campo de la investigación de vacunas. Específicamente, en el primer estudio de caso, se desarrolla un modelo estocástico bayesiano para describir la dinámica de la bronquiolitis en niños pequeños. El modelo propuesto es un modelo multivariado estructurado por edades que captura con precisión tanto los períodos endémicos como epidémicos. Además, considera las interacciones entre grupos de edad combinando ideas de modelos compartimentales y modelos jerárquicos bayesianos de Poisson o modelos binomiales negativos de una manera novedosa. El estudio emplea datos poblacionales de alta calidad de las Bases de Datos Integradas de la Comunidad Valenciana. En una segunda etapa, el modelo propuesto se extiende para simular los efectos potenciales de diferentes escenarios de inmunización neonatal contra el VSR en la bronquiolitis. Para este estudio proporcionamos una aplicación que estima la reducción esperada en episodios de bronquiolitis para diferentes combinaciones de la cobertura y efectividad.
El segundo estudio de caso se centra en la aprobación reciente del anticuerpo monoclonal nirsevimab y la vacuna bivalente de perfusión contra el VSR para la inmunización materna. Empleamos una adaptación del modelo desarrollado previamente para estimar de manera realista la reducción de la bronquiolitis por VSR en lactantes menores de 12 meses si se aplican cada una de estas dos intervenciones. Este estudio tiene como objetivo obtener un mayor conocimiento de la enfermedad y estimaciones de impacto más precisas y realistas considerando los nuevos resultados sobre eficacia y duración de la protección en ensayos clínicos. Los resultados indican que ambas intervenciones podrían reducir efectivamente la bronquiolitis por VSR y las hospitalizaciones, proporcionando información valiosa sobre su impacto potencial.
El tercer estudio se centra en la detección de coberturas de vacunación subóptimas contra el VPH en la Comunidad Valenciana, a pesar de su inclusión en el programa de vacunación sistemática desde 2008. Para ello, desarrollamos un modelo de agrupamiento espaciotemporal, que nos permite identificar distritos sanitarios con comportamientos de vacunación similares. El modelo permite explorar diferentes estructuras espaciales y temporales, revelando una cobertura de vacunación contra el VPH subóptima en distritos sanitarios específicos. Esta información es esencial para implementar estrategias dirigidas para mejorar la cobertura de vacunación.
En conclusión, esta tesis aporta mejoras metodológicas en el campo de la modelización de enfermedades infecciosas, mapeo de enfermedades e investigación en vacunas. Los modelos bayesianos desarrollados ofrecen herramientas flexibles y efectivas para comprender la dinámica de estas enfermedades y evaluar el impacto potencial de las estrategias de inmunización consideradas. Los estudios de caso proporcionan conocimientos valiosos para la toma de decisiones en salud pública y destacan la importancia de considerar datos del mundo real en los estudios de modelización.
A continuación, hacemos una sinopsis de cada uno de los estudios de caso desarrollados en la tesis.
Modelo estocástico multivariado estructurado por edad con estrategias de inmunización para describir la dinámica de la bronquiolitis.
La bronquiolitis tiene una alta morbilidad en niños menores de 2 años. El VRS es el patógeno más común que causa la enfermedad. En la actualidad, solo existe un anticuerpo monoclonal muy costoso específico contra el VRS para prevenir el VRS. Sin embargo, se están desarrollando diferentes estrategias de inmunización. Por lo tanto, la evaluación y comparación del impacto que podrían tener estas diferentes estrategias de inmunización es importante para los responsables de las tomas de decisiones en salud pública.
Hemos desarrollado un modelo multivariante estocástico estructurado por edades que nos permite explicar con precisión la dinámica de la bronquiolitis en niños menores de 2 años de la Comunidad Valenciana, en el periodo de estudio julio 2010- diciembre 2012. Nuestro modelo combina ideas de modelos compartimentales y de los modelos jerárquicos bayesianos de Poisson de una manera novedosa. Al utilizar un modelo jerárquico de Poisson (o binomial negativa), no requerimos información sobre los susceptibles y evitamos la modelización de transiciones complejas entre los múltiples compartimentos. A diferencia de las formulaciones estándar, la principal innovación de nuestro modelo es que la media de la distribución en cada punto de tiempo depende solo de un parámetro autorregresivo que varía estocásticamente a lo largo del tiempo. También se introduce un parámetro para capturar la mezcla heterogénea de individuos en la población. Al modelar la dinámica de la enfermedad en función de los recuentos previos, podemos simular la incidencia de la enfermedad en diferentes escenarios de inmunización. A pesar de que hemos desarrollado el modelo para el análisis de la bronquiolitis, se puede adaptar para otras enfermedades infecciosas con (o sin) un patrón estacional, reemplazando la tasa de transmisión según la naturaleza de la enfermedad.
El modelo propuesto explica con precisión la dinámica de la de la bronquiolitis en todos los grupos de edad. El número de casos que ocurren en la semana previa r tienen un mayor impacto en los niños más pequeños. De hecho, la transmisión de enfermedades disminuye a medida que aumenta la edad. Esta cifra también demuestra que la estacionalidad tiene una fuerte influencia en la dinámica de transmisión. Sin embargo, debido a que el patrón estacional varía ligeramente de un año a otro, la incorporación de efectos aleatorios que tienen en cuenta la estocasticidad en la transmisión es fundamental para proporcionar una descripción más precisa de los datos. Con el fin de evaluar el rendimiento de nuestro modelo y compararlo con una alternativa, también analizamos los datos de bronquiolitis con un modelo de Poisson cuya media viene dada por la suma de una componente endémica y otra epidémica. Este modelo de dos componentes es capaz de describir la dinámica de la bronquiolitis, sin embargo, el modelo propuesto proporciona un mejor ajuste.
En una segunda fase, hemos implementado una extensión de este modelo para simular el impacto que podría tener la inmunización de una proporción de recién nacidos en la carga de enfermedad de la bronquiolitis. Concretamente, hemos evaluado los efectos de la inmunización pasiva a través de la vacunación materna o de los anticuerpos monoclonales administrados al nacer, simulando la evolución de los recuentos de bronquiolitis para diferentes valores de cobertura y efectividad. Se ha supuesto que la duración de la inmunidad es igual a 6 meses. Los resultados obtenidos muestran que la inmunización neonatal contribuye a una disminución sustancial del número de infecciones por bronquiolitis. Como era de esperar, la disminución es mayor cuando aumenta la cobertura y/o la eficacia. A medida que se vayan definiendo mejor los perfiles de los productos en desarrollo, será posible una mayor alineación.
Hemos desarrollado una aplicación R Shiny que simula la evolución de los episodios de bronquiolitis para diferentes valores de captación y eficacia, así como el porcentaje de casos de bronquiolitis por VRS. Esta aplicación es una herramienta sencilla que permite a los usuarios y tomadores de decisiones interactuar con el análisis de simulación y mejora la visualización de los resultados.
Este estudio de caso nos ha permitido desarrollar un modelo sencillo, pero altamente preciso para explicar la dinámica de la bronquiolitis. Aunque las estimaciones iniciales del impacto podrían no alinearse completamente con los escenarios más probables, esta extensión evidencia la capacidad para simular los casos evitados bajo diferentes programas de inmunización. Para lograr una estimación que refleje más fielmente el impacto real, hemos desarrollado un segundo caso de estudio. En este, hemos refinado tanto el modelo como la simulación del impacto.
Impacto potencial del nirsevimab y la vacuna materna bivalente contra la bronquiolitis por VRS en lactantes: un estudio de modelización poblacional.
En 2023, dos fármacos profilácticos recientes han sido aprobados: un nuevo anticuerpo monoclonal (nirsevimab; Beyfortus®; NmAb) para inmunización pasiva que ha demostrado una protección duradera (al menos 150 días) contra la enfermedad por VSR en lactantes, y una vacuna bivalente de RSV en prefusión (Abrysvo®) para inmunización materna (IM) que también ha demostrado eficacia en la prevención del VSR en lactantes desde el nacimiento hasta los seis meses de edad.
En este estudio de caso se presenta el impacto potencial de los programas de inmunización con nirsevimab o IM en las bronquiolitis por VRS y sus hospitalizaciones, en función de la cobertura. Hemos implementado un modelo multivariante estructurado por edad para explicar la dinámica de la bronquiolitis por VRS en niños menores de 2 años, utilizando casos de bronquiolitis poblacionales recogidos de las Bases de datos sanitarias de la Comunidad Valenciana, en el periodo de estudio noviembre 2010- enero 2016. Posteriormente hemos implementado una extensión de este modelo para simular el impacto del NmAb y de la vacuna materna bivalente en la bronquiolitis por VRS en lactantes.
Nuestro modelo se centra en los casos de bronquiolitis en niños menores de 2 años para explicar la dinámica de la bronquiolitis por VRS. Sin embargo, al evaluar el impacto de las estrategias de inmunización, solo lo estimamos en lactantes de hasta 11 meses de edad, que son los candidatos a la inmunización. En este caso consideramos series temporales estructuradas en 13 grupos de edad, donde el primer año de vida lo dividimos por mes de edad, para tener un mayor conocimiento de la enfermedad y poder hacer estimaciones más precisas.
El modelo propuesto se basa en el presentado anteriormente, pero en este caso al tratarse de grupos más pequeños, los conteos de bronquiolitis por VRS se modelizaron mediante una binomial. Este estudio utilizó los datos de ensayos clínicos más recientes para dar una estimación más verosímil del impacto. Las diferencias entre las definiciones de caso, las poblaciones y los momentos temporales entre los ensayos clínicos hacen difícil comparar la eficacia de los dos productos.
La temporada de RSV se consideró entre noviembre y marzo. Para NmAb, se consideró un programa estacional, inmunizando a todos los recién nacidos de noviembre a marzo, con una inmunización de recuperación para los niños nacidos de abril a octubre cuando tienen menos de 7 meses de edad al comienzo de la temporada de RSV. Para la IM, se consideraron dos escenarios: vacunación estacional para prevenir infecciones en niños nacidos justo antes o durante la temporada de RSV, lo que significaría inmunizar a mujeres embarazadas cuando esperan dar a luz entre noviembre y marzo, y vacunación durante todo el año.
Como resultados del estudio, obtuvimos que el modelo explicaba de manera precisa los casos de bronquiolitis por VRS y también las hospitalizaciones. En cuanto al impacto, un programa estacional con recuperación, asumiendo una efectividad constante del 79.5% durante los primeros 5 meses seguido de un decaimiento lineal a 0 al mes 10 con nirsevimab, prevendría entre 5,332 y 9,210 bronquiolitis por RSV por cada 100,000 lactantes-año. Asumiendo una efectividad del 77.3% con el mismo decaimiento, entre 1,016 y 1,755 hospitalizaciones por RSV por cada 100,000 lactantes-año podrían ser prevenidas dependiendo de la cobertura. Un programa de inmunización materna todo el año, con 51% de efectividad durante los primeros 6 meses seguido por un decaimiento lineal a 0 al mes 10, prevendría entre 3,379 y 5,837 casos de bronquiolitis por RSV por cada 100,000 lactantes-año. Asumiendo una efectividad del 56.9% con el mismo decaimiento, entre 742 y 1,282 hospitalizaciones por RSV por cada 100,000 lactantes-año podrían ser prevenidas.
Nuestros resultados sugieren que ambas estrategias reducirían eficazmente la bronquiolitis por VRS en un rango del 38% al 59% en los casos de bronquiolitis por VRS y del 52% al 70% en las hospitalizaciones, dependiendo de la estrategia y el programa. Sin embargo, la diferencia en los criterios de valoración, las poblaciones y los plazos entre los ensayos puede tener un impacto en los valores de eficacia, esto hace que no se puedan comparar las dos estrategias. El estudio utilizó datos del mundo real y la mejor evidencia disponible sobre cada producto hasta la fecha. Los modelos deben ser reevaluados a medida que se disponga de más datos de cada producto.
Un modelo espaciotemporal bayesiano para la detección de conglomerados: identificación de la cobertura vacunal subóptima del VPH.
El tercer estudio se centra en la detección de coberturas de vacunación subóptimas contra el VPH en la Comunidad Valenciana. Para ello, desarrollamos un modelo de conglomerados espaciotemporal, que nos permite identificar zonas básicas de salud con comportamientos de vacunación similares. El modelo permite explorar diferentes estructuras espaciales y temporales, se observó una cobertura de vacunación contra el VPH subóptima en zonas básicas de salud específicas. Esta información es esencial para implementar estrategias dirigidas para mejorar la cobertura de vacunación.
Hemos presentado un modelo espaciotemporal novedoso para identificar conglomerados de zonas básicas de salud con una cobertura de vacunación contra el VPH inferior a la esperada en un programa de vacunación. El estudio se ha basado en datos poblacionales de alta calidad de mujeres jóvenes de la Comunidad Valenciana con un seguimiento a largo plazo de nueve años.
El modelo espacial aquí propuesto representa una versión mejorada del modelo presentado en Florez et al. La formulación alternativa simplifica su implementación en software estadístico para análisis bayesiano. De esta manera, mejoramos su reproducibilidad y puede ser utilizado por un mayor número de profesionales. El modelo se ha extendido al dominio espaciotemporal para describir las tendencias temporales. La incorporación de la temporalidad en el modelo espacial nos permitió caracterizar el patrón temporal de las tasas anuales de vacunación y detectar desviaciones de comportamientos estables. En primer lugar, los distritos sanitarios se agrupan en función de su probabilidad de vacunación subyacente, que es constante a lo largo del tiempo. A continuación, los distritos sanitarios se agrupan en función de la evolución de las tasas anuales de vacunación. Esta doble agrupación de las áreas pequeñas es de gran interés práctico, ya que puede utilizarse para informar los futuros esfuerzos de planificación de intervenciones geográficamente específicas y evaluar el impacto de las políticas de vacunación. Este modelo también podría aplicarse para estudiar la aceptación de otras vacunas o el riesgo de enfermedades.
A pesar de que la vacuna contra el VPH está incluida en el calendario vacunal español, por lo que es gratuita, nuestro estudio aporta evidencias de la presencia de zonas básicas de salud con vacunación contra el VPH más bajas de lo esperado. De hecho, los resultados obtenidos revelan la presencia de seis conglomerados espaciales, con coberturas que oscilan entre el 90% y el 99%. La mayoría de las zonas básicas de salud que corresponden a los niveles más bajos de vacunación contra el VPH se concentran en el sur de la Comunidad Valenciana y en el entorno de la ciudad de Valencia. Por el contrario, las provincias de Alicante y Castellón tienen más zonas asignadas a conglomerados con mayor cobertura de vacunación. En cuanto a los conglomerados temporales, los distritos sanitarios se agruparon en ocho tendencias temporales. Todas las tendencias incluyen un punto de cambio en 2015 para capturar la caída en la vacunación contra el VPH que se produjo después de incluir a las niñas de 12 años en el calendario de vacunación. Sin embargo, después de esta caída, la mayoría de las áreas experimentaron una recuperación.
En conclusión, proporcionamos un novedoso modelo espaciotemporal que es 1) fácil de implementar y 2) capaz de clasificar áreas geográficas en función del patrón espacial subyacente, así como de sus tendencias temporales. En algunos distritos sanitarios se encontró una cobertura subóptima de vacunación contra el VPH. Se necesita información adicional sobre los posibles factores que influyen en la aceptación de la vacunación para comprender mejor las desigualdades en materia de salud en los distritos sanitarios.
Conclusiones En esta tesis, nos hemos centrado en proporcionar orientación para la prevención de dos enfermedades infecciosas de gran interés tanto a nivel mundial como dentro de la Comunidad Valenciana: el VRS, que es una de las principales causas de hospitalización pediátrica, y el VPH, responsable de varios tipos de cáncer. Hemos contribuido con modelos estadísticos mejorados para abordar cuestiones de investigación importantes, como la estimación del impacto potencial de la introducción de una nueva intervención de inmunización o la identificación de áreas con una vacunación subóptima. Esta información es una herramienta valiosa para orientar a los responsables de las políticas de salud pública.
En primer lugar, hemos investigado el impacto potencial que las próximas estrategias de inmunización podrían tener en la carga del VRS. Dado que el VRS es la causa principal de bronquiolitis, nuestros estudios de caso se han centrado más bien en los episodios de bronquiolitis. El objetivo de nuestro primer trabajo de investigación (que corresponde al Capítulo dos) fue encontrar un modelo robusto para describir con precisión la dinámica de la bronquiolitis en niños menores de dos años, utilizando datos de alta calidad de la base de datos integrada del sistema de salud de Valencia, en un escenario sin estrategias preventivas. Propusimos un modelo estocástico multivariado estructurado por edades que, de manera innovadora, combinó ideas de modelos compartimentales con modelos de Poisson jerárquicos bayesianos para datos de conteo. Las series temporales discretas de los recuentos de bronquiolitis se dividieron en cuatro grupos de edad, y las nuevas infecciones se describieron teniendo en cuenta la interacción entre estos grupos de edad. A diferencia de las formulaciones estándar, la principal innovación de nuestro modelo es que la media de la distribución en cada punto de tiempo depende solo de un componente basado en la observación, donde se permite que el parámetro autorregresivo varíe estocásticamente a lo largo del tiempo. Además, introdujimos un parámetro de mezcla para tener en cuenta la mezcla heterogénea de individuos en la población. Nuestro enfoque no requiere información sobre los susceptibles, y proporciona un marco simplificado para describir los recuentos de enfermedades, evitando la modelización de transiciones complejas entre diferentes compartimentos. Encontramos que los recuentos previos de bronquiolitis tienen un mayor impacto en los niños más pequeños y que la estacionalidad influye fuertemente en la dinámica de transmisión. Sin embargo, dado que el patrón estacional varía ligeramente de un año a otro, la incorporación de efectos aleatorios para tener en cuenta la estocasticidad en la transmisión fue crucial para proporcionar una descripción más precisa de los datos. Además, se realizó una extensión de simulación de este modelo para evaluar el impacto potencial de un escenario de inmunización consistente en vacunar a una proporción de recién nacidos.
Con la reciente aprobación del anticuerpo monoclonal nirsevimab (Beyfortus®) y de la vacuna bivalente prefusional contra el VRS (Abrysvo®) para la inmunización materna, realizamos un estudio más preciso para apoyar las decisiones de salud pública sobre la incorporación de estas inmunizaciones en los calendarios. Este estudio tuvo como objetivo proporcionar estimaciones más precisas y realistas del impacto de cada producto en los episodios de bronquiolitis por VRS en lactantes menores de 12 meses. Se consideraron trece grupos de edad y se incorporaron los nuevos hallazgos sobre la eficacia y la duración de la protección en los ensayos clínicos.
Al igual que en el caso de estudio anterior, modelamos primero las series temporales estructuradas por edad de la bronquiolitis por VRS (tratadas en atención primaria y hospitalizaciones por VRS confirmadas por laboratorio) mediante un modelo bayesiano multivariante estructurado por edad. Debido a que tenemos poblaciones más pequeñas, el modelo asumió que la distribución que gobierna los recuentos era la distribución binomial. A continuación, se implementó una extensión del modelo para simular el impacto potencial de cada estrategia de inmunización bajo diferentes supuestos de efectividad, duración de la protección y cobertura. Es importante destacar que se trata de un estudio descriptivo. Las diferencias en los criterios de valoración, las poblaciones estudiadas y los plazos entre los ensayos clínicos plantean desafíos para la comparación directa de las dos intervenciones. Sin embargo, nuestro estudio proporciona información valiosa sobre su impacto potencial.
Si bien estudios anteriores han demostrado que el nuevo anticuerpo monoclonal y la inmunización materna podrían reducir eficazmente las hospitalizaciones, hay investigaciones limitadas sobre su impacto en los entornos de atención ambulatoria. Nuestro estudio ofrece un escenario de simulación realista que incluye datos de bronquiolitis en atención primaria y hospitalaria y los últimos hallazgos sobre eficacia y duración de la protección. Se analizaron los datos a largo plazo desde noviembre de 2010 hasta finales de enero de 2016, incluidos 290.484 lactantes, con 36.159 episodios de bronquiolitis por VRS y 5.048 hospitalizaciones por VRS. Los resultados sugieren que ambas estrategias reducirían eficazmente la bronquiolitis por VRS en un rango máximo de 5.837 a 9.210 casos de bronquiolitis por VRS por cada 100.000 lactantes-año y de 1.282 a 1.755 hospitalizaciones, dependiendo de la estrategia y el programa.
También hemos investigado las coberturas subóptimas de vacunación contra el VPH en la Comunitat Valenciana utilizando un nuevo modelo espaciotemporal. A pesar de que las vacunas contra el VPH forman parte de la vacunación sistemática desde 2008, la cobertura sigue siendo baja en muchas áreas. Hemos desarrollado un novedoso modelo de agrupamiento espaciotemporal que identifica grupos de distritos sanitarios que comparten un comportamiento similar. Es decir, los distritos sanitarios se agruparon dos veces. En primer lugar, se agruparon en grupos espaciales en función de su cobertura de vacunación subyacente, que fue constante a lo largo del tiempo. En segundo lugar, se agruparon de acuerdo con la evolución de sus tasas anuales de vacunación. A diferencia de estudios anteriores que exploraron las variaciones espaciales y espaciotemporales en la cobertura de vacunación contra el VPH sin centrarse en la detección de conglomerados, este modelo ofrece un enfoque refinado que evita los problemas de suavizado excesivo inherentes a los análisis espaciales, revelando así diferencias sutiles entre áreas vecinas. En algunos distritos sanitarios se encontró una cobertura de vacunación contra el VPH subóptima, cuya cobertura era alrededor de un 9% inferior a la de otros. Destacamos la necesidad de seguir investigando y refinando los modelos incorporando covariables sociodemográficas y socioeconómicas para comprender mejor las disparidades en la vacunación.
Los enfoques de modelización desarrollados en esta tesis tienen el potencial de ser adaptados y aplicados a otras enfermedades infecciosas y, en el caso del modelo de agrupamiento espaciotemporal, a otros programas de vacunación para evaluar sus desigualdades espaciotemporales.
Futuras líneas de investigación: - Las infecciones por VRS pueden representar riesgos significativos para los adultos mayores, lo que ha llevado a la reciente aprobación de una vacuna para personas mayores de 60 años. Planeamos ampliar nuestro modelo estocástico multivariado estructurado por edades para incluir sujetos mayores de 60 años. También desarrollaremos una extensión del modelo para estimar el impacto potencial de la introducción de la vacuna en adultos mayores sobre la carga del VRS. Además, con la reciente inclusión de nirsevimab en las programaciones de la Comunitat Valenciana hace unos meses, actualizaremos nuestro modelo para incorporar sus efectos en la dinámica de transmisión del VRS.
- Teniendo en cuenta que las covariables sociodemográficas y económicas podrían explicar las áreas de vacunación subóptima contra el VPH, sería interesante ampliar nuestro modelo espaciotemporal para la detección de conglomerados incluyendo estas covariables en el modelo.
- El tercer estudio de caso se centra exclusivamente en las mujeres jóvenes. Sin embargo, la Comunitat Valenciana incluyó la vacunación sistemática para varones en 2022. Uno de nuestros futuros proyectos de investigación tiene como objetivo implementar un modelo multivariante para evaluar y comparar las tasas de vacunación contra el VPH en ambos sexos dentro de un marco espaciotemporal.
- El programa de inmunización con nirsevimab en la Comunitat Valenciana se dirige a dos grupos infantiles: los nacidos durante la temporada de VRS que están inmunizados al nacer (estacionales) y los recién nacidos de 0 a 6 meses de edad fuera de la temporada. Nuestro objetivo es implementar el modelo espaciotemporal para analizar la cobertura de nirsevimab. Este análisis ayudará a identificar áreas con inmunización subóptima, potencialmente influenciadas por factores socioeconómicos y demográficos. Además, compararemos las tasas de inmunización entre los bebés estacionales y los que se ponen al día.
