Modelos multiestado bayesianos en análisis de supervivencia con efectos espaciales y curación

• Autores: Fran Llopis Cardona
• Directores de la Tesis: Gabriel Sanfélix Gimeno (dir. tes.) , Carmen Armero Cervera (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Virgilio Gómez Rubio (presid.) , Miguel Angel Martínez Beneito (secret.) , Beatriz González López-Valcárcel (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf)
• Resumen

  • Esta tesis doctoral ha tenido como objetivo principal desarrollar metodologías estadísticas dentro del marco de los modelos multiestado que permitan profundizar en el análisis de datos de supervivencia multivariantes desde una perspectiva propia de la inferencia bayesiana. Los modelos multiestado son modelos pertenecientes al ámbito de los procesos estocásticos que se centran en analizar las trayectorias definidas por la ocurrencia de múltiples eventos de interés a lo largo del tiempo. Estos modelos se construyen en base a una serie de estados entre los que los individuos se desplazan, a través de unas determinadas transiciones. Así pues, el objeto de estudio de estos modelos es el tiempo que tardan los individuos en avanzar entre los distintos estados, definiéndose un tiempo para cada transición posible. Los modelos multiestado suponen una generalización de un gran número de escenarios relativos al análisis de supervivencia, desde el caso univariante con un único tiempo de supervivencia, hasta modelos con múltiples tiempos y eventos como los modelos de riesgos competitivos.

    El análisis de supervivencia resulta especialmente útil en epidemiología, ya que ofrece métodos y herramientas para el estudio de tiempos de supervivencia habitualmente relacionados con la muerte, el desarrollo y progresión de una enfermedad, o la curación de la misma, entre otros. Esta investigación se ha desarrollado precisamente motivada por un estudio con datos del mundo real sobre fractura de cadera recurrente, que a lo largo de esta memoria, ilustrará y acompañará las distintas propuestas metodológicas que se presentan. El Capítulo 2 está especialmente dedicado a introducir un tipo de modelo multiestado, el modelo de enfermedad-muerte, así como a presentar los datos del mundo real que serán objeto de análisis. En este estudio se dispone de la cohorte PREV2FO, una cohorte poblacional formada por pacientes mayores de 65 años que fueron dados de alta tras ser hospitalizados a causa de una fractura de cadera, entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2015, en la Comunitat Valenciana. Tras esta fractura inicial se sigue a los pacientes en el tiempo hasta la muerte o fin de estudio (31 de diciembre de 2016), registrando las fracturas de cadera recurrentes que tienen lugar durante el seguimiento. Así pues, los modelos multiestado se presentan como una opción natural para nuestro estudio, en el que se considerarán tres estados, fractura inicial, refractura y muerte, y tres transiciones: de fractura a refractura, de fractura a muerte y de refractura a muerte. Estos modelos se abordan en todo momento desde una perspectiva bayesiana, presentando en términos probabilísticos resultados relativos a la supervivencia y la progresión de los pacientes de la cohorte, como lo son los hazard ratios, las funciones de incidencia acumulada y las probabilidades de transición.

    Además del interés que pueda tener la aplicación de los modelos mencionados al estudio real, tanto desde un punto de vista estadístico como epidemiológico, este plantea cuestiones que han motivado desarrollos y avances metodológicos. En el Capítulo 3 se propone un modelo de enfermedad-muerte bayesiano que combina esta modelización multiestado con información de datos espaciales, permitiendo analizar diferencias geográficas en las distintas transiciones que componen el modelo multiestado. Para ello se define un vector de efectos aleatorios que sigue una versión multivariante del modelo de Leroux, el cual considera, por un lado, una posible correlación entre transiciones, y por otro, la correlación espacial entre regiones. La aplicación de este modelo se ilustra mediante los datos de la cohorte PREV2FO, siendo posible identificar diferencias entre regiones por lo que respecta al riesgo de refractura, muerte sin refractura y muerte tras refractura, así como diferencias en las incidencias acumuladas y probabilidades de transición. La inferencia bayesiana se realiza mediante la aproximación anidada integrada de Laplace (INLA).

    Otras cuestiones relativas al análisis de supervivencia, como son la curación y la cero-inflación, también son susceptibles de generalización mediante modelos multiestado. Así pues, en el Capítulo 4 se propone un marco metodológico conjunto en el que se presenta un modelo de enfermedad-muerte general que incluye cero-inflación y curación. Un caso particular de cero-inflación, el asociado a la muerte al inicio del seguimiento, se presenta con mayor detalle y se ilustra su aplicación al estudio de la muerte intrahospitalaria tras fractura de cadera. Por otro lado, la curación, entendida como la imposibilidad de experimentar la enfermedad de interés, independientemente del tiempo de seguimiento, es tratada como una variable latente, dada su naturaleza semiobservable. La presencia de valores faltantes en esta variable es abordada de forma natural por la inferencia bayesiana, sin embargo, INLA no permite su tratamiento directamente. Es por esta razón que se propone un algoritmo basado en muestreo de Gibbs y las estimaciones obtenidas con INLA, resolviendo esta dificultad. También se analizan la precisión de las estimaciones y la convergencia del método.

    Finalmente, cabe mencionar que las metodologías planteadas en esta memoria ofrecen un marco estadístico con el que dar respuesta a preguntas científicas concretas del mundo real, no viéndose limitadas al estudio de fractura de cadera con el que se han ilustrado. Además, se muestra cómo los modelos multiestado, desde una perspectiva bayesiana, pueden adaptarse para incluir nuevos elementos y ampliar el conocimiento que se tiene de cuestiones prácticas, al mismo tiempo que se plantean desafíos metodológicos interesantes desde una perspectiva estadística.