Métodos computacionales para problemas de alta dimensionalidad en el dominio de las ómicas

• Autores: Alicia Gomez Pascual
• Directores de la Tesis: Juan Botía Blaya (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 187
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pablo Mir (presid.) , Antonio Martínez Sánchez (secret.) , Conceicao Bettencourt (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
• Resumen
  • español

    El objetivo principal de esta tesis es contribuir en una mejor caracterización molecular de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes en la actualidad, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Para ahondar en la etiología de estas enfermedades, nos hemos centrado en sus características más representativas: (1) vulnerabilidad neuronal selectiva; (2) interacción de múltiples genes y factores de riesgo; (3) largo periodo prodrómico. Para cada una de estas características, hemos propuesto una pregunta de investigación que hemos resuelto mediante el desarrollo de nuevas herramientas y el análisis de datos en el dominio de las ómicas. Uno de los aspectos más destacables de las enfermedades neurodegenerativas es que solo algunos tipos celulares de áreas específicas del cerebro se ven afectados (vulnerabilidad selectiva). Con el fin de poder estudiar el papel de cada tipo celular dentro de una enfermedad, hemos desarrollado la herramienta scCoExpNets. Para cada tipo celular, scCoExpNets reduce la dispersión característica de la matriz de expresión mediante sucesivas iteraciones, cada una de las cuales da lugar a su correspondiente red de co-expresión. Gracias a la creación de múltiples redes para cada tipo celular, scCoExpNets identifica módulos robustos a la escasez así como módulos evolucionados. De esta forma, scCoExpNets detectó un módulo de neuronas dopaminérgicas potencialmente interesante para ahondar en la etiología de la enfermedad de Parkinson. Este módulo, robusto a la escasez, destacó por su enriquecimiento en marcadores de ferroptosis, lo que sugiere que esta vía está desregulada en las neuronas dopaminérgicas durante la enfermedad de Parkinson. Además, es importante entender que las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades complejas, donde interaccionan múltiples genes y factores de riesgo (e.g. la edad o el sexo). En consecuencia, es conveniente estudiar cada uno de estos genes y covariables de forma aislada para un mejor entendimiento de la etiología de estas enfermedades. Con dicho fin, propusimos la herramienta TGCN. Esta herramienta permite crear y anotar redes de co-expresión alrededor de un rasgo de interés con el fin de identificar las vías metabólicas más relevantes asociadas con dicho rasgo. En primer lugar, hemos creado redes específicas de la edad para 13 regiones cerebrales diferentes, lo que nos permitió demostrar que las redes dirigidas de la edad eran más pequeñas y específicas que las redes de co-expresión convencionales. Seguidamente, para demostrar la aplicabilidad de nuestro método, creamos una red específica del gen APP usando muestras de controles y pacientes de Alzheimer. De esta forma, identificamos tres módulos de APP fuertemente correlacionados con el diagnóstico y preservados en dos conjuntos independientes. Finalmente, es de vital importancia diagnosticar las enfermedades neurodegenerativas en estadios tempranos. Estudios previos han demostrado que el deterioro cognitivo leve puede preceder al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Con el fin de caracterizar la conversión de deterioro cognitivo leve a Alzheimer, hemos analizado datos de proteómica y metabolómica usando algoritmos de machine learning. Los modelos de predicción identificaron tres covariables clínicas con una alta capacidad para clasificar controles, personas con deterioro cognitivo leve y personas con Alzheimer. Estas covariables fueron el test mini-mental, z-score de atención prioritaria y z-score de lenguaje prioritario. Además, estos mismos modelos destacaron oleamida, un metabolito implicado en el sueño y la memoria, como una molécula clave para distinguir entre controles, personas con deterioro cognitivo leve y personas con Alzheimer. Experimentos in-vitro demostraron que este metabolito es excretado por la microglia mediante vesículas extracelulares. En conclusión, en esta tesis se ha abordado el estudio de las enfermedades neurodegenerativas desde diferentes perspectivas usando datos de ómica de diferente tipología, los cuales se han analizado mediante la aplicación de técnicas de análisis de datos así como el desarrollo de nuevas herramientas.

  • English

    The main objective of this thesis is to contribute to a better molecular characterisation of the most prevalent neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease and Parkinson's disease. In order to delve into the etiology of these diseases, we have focused on their most representative features: (1) selective neuronal vulnerability; (2) interaction of multiple genes and risk factors; (3) long prodromal period. For each of these features, we have proposed a research question that we have solved by developing new tools and analysing data from the omics domain. One of the most remarkable aspects of neurodegenerative diseases is that only some cell types in specific areas of the brain are affected (selective vulnerability). In order to study the role of each cell type within a disease, we have developed the scCoExpNets tool. For each cell type, scCoExpNets reduces the characteristic sparsity of the expression matrix by successive iterations, each of which results in a corresponding co-expression network. By creating multiple networks for each cell type, scCoExpNets identifies sparsity-robust modules as well as evolved modules. In this way, scCoExpNets detected a potentially interesting module of dopaminergic neurons to delve into the aetiology of Parkinson's disease. This module, robust to sparsity, was notable for its enrichment in ferroptosis markers, suggesting that this pathway is dysregulated in dopaminergic neurons during Parkinson's disease. In addition, it is important to understand that neurodegenerative diseases are complex diseases, where multiple genes and risk factors (e.g. age or gender) interact. Consequently, it is convenient to study each of these genes and covariates in isolation for a better understanding of the etiology of these diseases. To this end, we proposed the TGCN tool to create and annotate gene co-expression networks around a trait of interest, which allow us to identify the most relevant metabolic pathways associated with that trait. First, we created age-specific networks for 13 different brain regions, which allowed us to demonstrate that age-directed networks were smaller and more specific than conventional co-expression networks. Next, to demonstrate the applicability of our method, we created an APP gene-specific network using samples from controls and Alzheimer's patients. In this way, we identified three APP modules strongly correlated with diagnosis and preserved in two independent datasets. Finally, it is necessary to diagnose neurodegenerative diseases at an early stage. Previous studies have shown that mild cognitive impairment can precede the development of Alzheimer's disease. In order to characterise the conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's, we analysed proteomics and metabolomics data using different machine learning algorithms. The prediction models identified three clinical covariates with a high ability to classify controls, people with mild cognitive impairment and people with Alzheimer's disease. These covariates were the mini-mental test, priority attention z-score and priority language z-score. In addition, these same models highlighted oleamide, a metabolite involved in sleep and memory, as a key molecule in distinguishing between controls, people with mild cognitive impairment and people with Alzheimer's disease. In-vitro experiments showed that this metabolite is excreted by microglia via extracellular vesicles. In conclusion, this thesis has approached the study of neurodegenerative diseases from different perspectives using omics data of different types, which have been analysed through the application of data analysis techniques as well as the development of new tools.