Modelado computacional de la autoorganización espacial generada por circuitos genéticos multicelulares

• Autores: Marcos Rodríguez
• Directores de la Tesis: Alfonso Rodríguez-Patón Aradas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Politécnica de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
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• Resumen

  • La organización espacial de las células en los organismos vivos es un tema ampliamente estudiado. La formación de estructuras ordenadas en el espacio durante las etapas tempranas de desarrollo de los individuos acaba sentando las bases de los posteriores procesos de diferenciación celular, que darán lugar al fenotipo del individuo adulto.

    Aunque estos fenómenos de ordenación pueden estar influenciados por información posicional o eventos de tipo mecánico, en la mayoría de los casos se producen de manera autónoma e intrínseca a las interacciones moleculares. Al conjunto de estos procesos de formación de patrones en un sistema vivo se le denomina autoorganización biológica.

    Este conjunto de interacciones pueden ser desde transiciones críticas o singularidades hasta bifurcaciones de la dinámica interna del sistema. Cuando estas interacciones son los agentes que propician la autoorganización, se les denomina inestabilidades.

    Aunque es el mecanismo mediante el cual las inestabilidades producen la autoorganización ha sido ampliamente estudiado, se desconocen muchos de los detalles de este proceso.

    En esta tesis se plantea la aparición de inestabilidades sobre ciertos circuitos genéticos, bien conocidos en el ámbito de la biología sintética, y se analiza la posible emergencia de la autoorganización multicelular, en forma de patrones espacio-temporales. Los circuitos planteados son: i) el Incoherent FeedForward Loop multicelular (mIFFL), una extensión conceptual del reconocido motivo intracelular IFFL, en el que las interacciones entre los nodos pasan de ser intracelulares a ser intercelulares.

    ii) el reloj de la raíz lateral, el mecanismo genético que regula la formación de ramificaciones laterales de la raíz principal en las plantas y que, hasta el momento, se consideraba regulado exclusivamente por aportes periódicos de una fitohormona, denominada auxina.

    iii) un conjunto de sencillos circuitos de dos especies basados en la inhibición mutua con una o dos señales coordinantes capaces de generar patrones espaciales de novo similares a los patrones de Turing.

    En los tres casos la inestabilidad se basa en la comunicación entre las célculas, que permite la emergencia de nuevos estados estables por coordinación.

    Los resultados obtenidos muestran que la introducción de una inestabilidad con efectos espaciales a un circuito que no produce autoorganización espacial, puede ser suficiente para que emerja el fenómeno. En particular, se ha obtenido la autoorganización espacial en los circuitos mIFFL y el reloj de la raíz, mientras que para el conjunto de circuitos de inhibición mutua con señales intercelulares, se ha realizado un estudio paramétrico de la muerte oscilatoria como inestabilidad espacial. Los tres resultados constituyen una contribución relevante en los campos de los network motifs, de la biología de desarrollo en plantas y del estudio de los sistemas de reacción-difusión.

    El enfoque de este trabajo es puramente in silico, por lo que los resultados obtenidos son los generados por los modelos computacionales correspondientes. Cuando la dimensionalidad del problema no es muy elevada, los modelos computacionales que se emplean son las ecuaciones en derivadas parciales, mientras que para los problemas más complejos se escogen los modelos basados en individuos.

    A pesar de que el enfoque del trabajo sea computacional, en la medida de lo posible se sustenta en evidencias experimentales previas o en parámetros ya utilizados en otros trabajos computacionales.

    Con estos ingredientes, esta tesis pretende contribuir como un avance teórico al estudio de la autoorganización espacial en el ámbito de la biología sintética.