Resumen de Valoración de los parámetros inflamatorios como factores de riesgo independiente para supervivencia en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado (estadio iii) diagnosticados en el hospital universitario de valencia dr. Peset en el intervalo de tiempo comprendido entre 2010 y 2015
V. Palomar Abril
Antecedentes: El cáncer de pulmón sigue siendo la causa principal de muerte por cáncer en nuestro medio. En concreto, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) supone un 80% de los casos y el pronóstico, incluso en enfermedad localmente avanzada sigue siendo pobre, con una supervivencia en torno al 20% en estadio III. Además, la enfermedad localmente avanzada supone un subgrupo heterogéneo, en el que las opciones terapéuticas y la evolución pueden ser muy dispares, y puede incluir tanto la cirugía, como el tratamiento con quimiorradioterapia (QRT), con o sin tratamiento de mantenimiento con inmunoterapia, y el tratamiento paliativo.
En este escenario cobra especial importancia la búsqueda de biomarcadores, fundamentalmente séricos, que permitan predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico de la enfermedad. Por ello, y dada la conocida relación entre la progresión tumoral y la inflamación, existe un creciente interés en el estudio de parámetros inflamatorios e inflamatorio-nutricionales como factores predictivos y pronósticos en cáncer de pulmón.
Objetivo principal: Validar los índices inflamatorios e inflamatorio-nutricionales como factores pronósticos de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en los pacientes con CPNM estadio III. Estos índices son: ratio neutrófilos/linfocitos (NLR) y su parámetro derivado (dNLR), ratio plaquetas/linfocitos (PLR), índice inmune de inflamación sistémica (SII), índice pronóstico nutricional (PNI), escala pronóstica de Glasgow (GPS) y la escala modificada (mGPS), índice pronóstico pulmonar inmune (LIPI) y índice de inflamación del cáncer de pulmón avanzado (ALI).
Objetivos secundarios: Estudiar la correlación entre los parámetros clínicos del paciente y las variables analíticas e inflamatorias. También examinar los parámetros, clínicos, nutricionales, inflamatorios e inmunológicos como factores predictivos de respuesta y de toxicidad. Por último, determinar en el subgrupo de pacientes con CPNM estadio III que recibieron tratamiento con QRT, si los marcadores inflamatorios e inflamatorio-nutricionales, tras finalizar la terapia tienen impacto en la evolución de la enfermedad.
Metodología: Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y longitudinal de la población diagnosticada de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado (estadio III). Se seleccionaron los pacientes que se diagnosticaron de CPNM estadio III entre 2010 y 2015 en el Hospital Universitario Dr Peset, que cumplieron criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Los pacientes fueron excluidos en caso de presentar enfermedades autoinmunes o infecciosas, así como si estaban recibiendo tratamiento inmunomodulador. Se incluyeron variables demográficas, clínicas, analíticas, parámetros relacionados con el tumor, así como variables relacionadas con el tratamiento, la respuesta y toxicidad al mismo, y relativas a la supervivencia de los pacientes.
Respecto a la metodología estadística, en primer lugar, se realizó un análisis descriptivo de la muestra. Para analizar las relaciones entre las variables continuas se aplicó un Análisis de Componentes Principales (PCA). En cuanto al análisis de respuesta, patrón de recaída y toxicidad, se utilizaron dos modelos diferentes según las características de la variable a predecir. En caso de que la variable, pudiera considerarse ordinal, se trató dicha variable como variable numérica y se aplicó un modelo de regresión multivariante basado de nuevo en variables latentes: regresión en mínimos cuadrados parciales (PLS); y para las variables respuesta de tipo binario, se aplicó un modelo de regresión logística clásico. Finalmente, se analizó la supervivencia, tanto de forma univariante (mediante el estimador Kaplan-Meier) como multivariante (mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox).
Resultados: En cuanto a la correlación de variables, los pacientes con mayor ECOG así como los pacientes con tumores de mayor estadio (IIIB), presentaron niveles más altos de PCR y clasificaciones más altas en la escala mGPS, de forma estadísticamente significativa. Además, la pérdida de peso se relacionó con niveles más altos de NLR y SII, y más bajos de PNI y ALI (p valores < 0.05). Estas relaciones se confirman también mediante el PCA.
Por otro lado, la clasificación en función de la escala mGPS demostró un impacto en la respuesta de los pacientes con CPNM (coeficiente de regresión = 0.06, p valor <0.05). Del mismo modo, dNLR influyó en el patrón de recaída, de manera que los pacientes con dNLR mayor tuvieron mayor riesgo de recaída a distancia (tanto en el conjunto de pacientes con CPNM estadio III, como en aquellos que recibieron QRT; coeficiente de regresión = 0.11 (IC 95% = 0.07 – 0.13) y 0.09 (IC 95% = 0.04 – 0.10), respectivamente).
De las principales toxicidades en los pacientes a los que se administró QRT (toxicidad hematológica, toxicidad neumológica y neurotoxicidad), se han hallado como factores predictores de riesgo de desarrollo de neumonitis, los valores elevados de PLR y NLR (odds ratio (OR) 1.05 y 7.20, respectivamente, p valor <0.05), así como la edad avanzada (OR = 1.18, p valor = 0.01). No se han encontrado otros predictores inflamatorio-nutricionales para la toxicidad hematológica o neurotoxicidad.
Por último, se realizó el análisis univariante para SLP y SG, en el que las variables ECOG, prácticamente todos los índices inflamatorio-nutricionales (salvo PLR, SII, mGPS, ALI y LIPI para la SG), así como el tratamiento recibido, mostraron impacto en la supervivencia. A partir de los datos del análisis univariante, se realizó el diseño del estudio multivariable de supervivencia. Además de las variables clínicas ECOG y pérdida de peso previa, se incluyeron factores relacionados con el tumor (histología y estadio), tratamiento recibido, así como parámetros analíticos (PCR, leucocitos, neutrófilos y linfocitos), y los índices y escalas derivados de los mismos. De este análisis se dedujo que el factor más relevante en cuanto a la SLP es el tratamiento recibido, de modo que, los pacientes sometidos a cirugía tuvieron una mejor evolución en cuanto a la SLP (hazard ratio (HR) 0.05, IC95% 0.01-0.18), y los pacientes que recibieron QRT, menor riesgo de recaída frente al grupo de tratamiento paliativo (HR 0.18, IC 95% 0.07-0.48). Además, los pacientes con CPNM escamoso presentaron menos riesgo de recaída en nuestra muestra (HR 0.3, IC 95% 0.16 – 0.57), frente a los casos con CPNM no escamoso. En cuanto a las variables inflamatorio-nutricionales que resultaron tener un impacto estadísticamente significativo (como PLR o SII), tuvieron un valor de la HR muy cercano al valor nulo (1), por lo que su implicación clínica resultó menos evidente. Lo mismo ocurre para el valor de PCR (HR 1.01), de los neutrófilos (HR 0.99) o de los linfocitos (HR 0.99). Otras variables inflamatorio-nutricionales cuyo valor de HR no resultó estadísticamente significativo podrían tener impacto clínico, ya que su valor fue claramente >1 (HR para dNLR = 1.51, IC95% 0.9 – 2.54; para GPS = 2.08, IC 95% 0.97 – 4.48), pero esto debe ser confirmado en otros estudios.
En cuanto a la SG, se observó que, además del tratamiento recibido (cuyo impacto en SG fue análogo al que se obtuvo en SLP), la variable que cobra mayor importancia fue GPS. De modo que, los pacientes con GPS elevado (1 o 2), presentaron un riesgo de muerte 2.88 veces mayor que los pacientes con GPS bajo (=0) de forma estadísticamente significativa (HR 2.88, IC 95% 1.32 – 6.28). Así mismo, existió una tendencia en los pacientes con mayor dNLR, a presentar un mayor riesgo de muerte, aunque estadísticamente no significativa (HR 1.38, IC 95% 0.99 – 1.92, p valor = 0.05). También de forma similar a lo observado en el caso de la SLP, mayores niveles de PCR o SII, implicaron un mayor riesgo de muerte, pero con un valor de HR muy cercano a 1, lo que indicó que su impacto clínico fue mucho menor que el de GPS. También PLR presentó una HR <1 con p valor <0.05 (lo que indicaría que pudo tratarse de un factor protector), pero de nuevo con un mínimo impacto clínico.
Este mismo análisis se realizó en el subgrupo de pacientes que recibieron QRT (n = 86 pacientes), pero en este caso se incluyeron también los índices inflamatorios basados en parámetros celulares (NLR, dNLR, PLR y SII) 4-6 semanas post-tratamiento. En el análisis univariable los hallazgos fueron superponibles a los descritos en la población global, no obstante destaca el papel pronóstico de los índices obtenidos post-tratamiento. En el análisis multivariable de SLP y SG del subgrupo de pacientes que recibieron QRT, los principales factores pronósticos fueron dNLR post-tratamiento (HR = 26.2 (IC95% 2.86 – 239.82) y 93.06 (IC 95% 7.66 – 1130.61), respectivamente, p valor < 0.001) y ALI al diagnóstico (categorizada en 2 grupos) (HR 0.26, IC 95% 0.096 – 0.68, p valor = 0.006).
Conclusiones: Los índices inflamatorios e inflamatorio-nutricionales NLR y dNLR, PLR, SII, PNI, GPS y mGPS, LIPI, ALI, considerados de forma individual, tienen un impacto en SLP siendo peor en los pacientes con NLR, dNLR, PLR, SII, GPS, mGPS y LIPI elevados y/o PNI y ALI bajos. En cuanto a la SG, se ha demostrado impacto de NLR, dNLR, PNI y GPS. Globalmente, las variables GPS y PCR al diagnóstico podrían emplearse como factores pronósticos en pacientes con CPNM localmente avanzado. Además, dNLR determinado tras el tratamiento con QRT ha demostrado también su impacto pronóstico. Por otro lado, mGPS podría constituirse como un factor predictivo de respuesta. Del mismo modo, dNLR debería considerarse como factor predictivo del patrón de recaída. Y por último, NLR, PLR, junto con la edad avanzada constituyen factores predictivos del desarrollo de neumonitis tras QRT.
