Resumen de Predicción de alergia a medicamentos a partir de la historia clinica
Beatriz Hierro Santurino
Las Reacciones Alérgicas a Medicamentos (RAM) constituyen el tercer motivo de consulta en los servicios de Alergia. (1) Los datos epidemiológicos son imprecisos. De manera global afectan al 10-20% de los pacientes hospitalizados y hasta un 7% de los pacientes ambulatorios(2). Estas cifras se encuentran tanto infravaloradas por falta de declaración como sobrevalorados debido a que con frecuencia cualquier reacción inexplicable es clasificada como ¿alérgica¿(3). Este hecho conlleva riesgos para el paciente. Por una parte la posibilidad de sufrir un choque anafiláctico, que en un 13% de los casos es debido a alergia a fármacos (4). Por otra parte el uso de medicamentos alternativos que no son los de primera elección suele implicar tratamientos más caros, más efectos secundarios y mayor riesgo de fracaso terapéutico (5)(6)(7). Las RAM incrementan además los costes del proceso asistencial por el uso de los Servicios de Urgencias, conllevar un ingreso hospitalario, suspensión de pruebas(6) o prolongación de la estancia(7) (8) La evaluación por el Alergólogo es fundamental ya que permite llegar al diagnóstico en algunos casos y descartar la alergia en la mayoría. Como pruebas complementarias se dispone de test cutáneos y análisis de laboratorio. Sin embargo, la sensibilidad de estos métodos diagnósticos no es óptima, y en cualquier caso la prueba definitiva para establecer o excluir el diagnóstico lo constituye la prueba de exposición controlada (9). De costosa realización, consume mucho tiempo y potencialmente peligrosa sin embargo la mayoría de las veces es de necesaria realización puesto que en dos tercios de los pacientes que consultan por una supuesta RAM no se llega a demostrar sensibilización con el medicamento implicado (8).
Así se establecen varias categorías (1) Diagnóstico confirmado: aquel en el que los test cutáneos, IgE específica o prueba de exposición controlada con el fármaco dan un resultado positivo. Diagnóstico descartado: aquel en el que la prueba de exposición controlada es negativa. Diagnóstico de sospecha: se asigna por anamnesis. No se realiza prueba de exposición controlada. Se suele testar un fármaco alternativo. Los AINE tienen la peculiaridad de presentar reacciones de idiosincrasia, clínicamente muy similares a las alergicas,(9) por lo que para este grupo existe además Diagnóstico de idiosincrasia, confirmada en aquellos pacientes que han presentado una prueba de exposición oral controlada positiva con ácido acetil salicílico o de sospecha cuando se realiza exclusivamente por anamnesis (10).
La cuantificación por anamnesis del riesgo de una RAM es de vital importancia a la hora de tomar decisiones por parte del alergólogo, y para que el resto de médicos tengan criterio para solicitar una interconsulta. Permitiría además estimar en términos poblacionales el porcentaje de acierto de los diagnósticos de sospecha.
El objetivo principal de este trabajo consiste en desarrollar un modelo predictivo diagnóstico de alergia a fármacos a partir de un análisis de todas las posibles variables que habitualmente se recogen en la anamnesis de rutina.
Material y métodos Estudio de cohortes retrospectivo a través de revisión de historias clínicas. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 14 años a los que se realizó estudio por sospecha de alergia a medicamentos entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2010 en el Hospital Universitario de Salamanca. Dicho hospital da asistencia a una población de 352.986 habitantes. De modo rutinario se solicitó su consentimiento informado por escrito. La recogida de datos se hizo de forma disociada respecto a la identidad del paciente. Se utilizó el programa Excel.
Las variables de la historia clínica que pueden ser útiles para el diagnóstico de una RAM y el tratamiento estadístico posterior que se realizó se resumen en la tabla 1.
Se realizó un primer estudio descriptivo con medias y porcentajes para determinar las características de la muestra. Se utilizó el programa SPSS.
Se utilizó regresión logística binaria para establecer las posibles relaciones entre las variables de la historia clínica consideradas y el diagnóstico final con la intención de realizar un modelo predictivo(11). Se siguieron las recomendaciones sobre aspectos avanzados de regresión logística recogidos en el libro ¿Bioestadística amigable¿(11)(12) La variable dependiente fue diagnóstico, siendo ¿confirmado¿ el suceso, y ¿descartado¿ el no suceso. Se eliminaron de los cálculos los diagnósticos de sospecha y las idiosincrasias confirmadas en los AINEs.
Resultados La edad media en el momento de la consulta fue 48 años, con una desviación típica de 17,7. Sigue una distribución normal, con un p valor para la prueba Kolmogorov-Smirnov de 0,369. Más importante es la edad que el paciente tenía en el momento en el que presentó la reacción. Sigue también una distribución normal con un valor p de Kolmogorov-Smirnov de 0,436, una media de 42 años y una desviación típica de 18,11. El valor mínimo corresponde a un paciente que tuvo la supuesta reacción antes de cumplir el año de edad y el valor máximo son 89 años.
El 68,8% de los pacientes procedían de Atención Primaria.
Se descartó alergia al fármaco en el 52,2% de las reacciones. Se confirmó el 12,1%. Permaneció como diagnóstico de sospecha de alergia o idiosincrasia el 23,7%. No pudo concluirse el estudio en el 10,2%. En el 1,9% restante se asignó diagnóstico de idiosincrasia a AINE confirmado mediante prueba de exposición controlada.
La muestra inicial comprende 696 fármacos correspondientes a 466 pacientes. 50 personas abandonaron el estudio por lo que se finalizó el proceso diagnóstico para 626 fármacos. En el 42,3% de las reacciones hubo implicado 1 principio activo, en el 29,8% 2 principios activos y en el 16,5% 3. El número máximo de fármacos estudiados en un mismo individuo fue de 5. El 70,7% de los fármacos implicados corresponden a mujeres mientras que el 29,3% corresponde a hombres. El número de fármacos por sexo no presenta diferencias estadísticamente significativas (p= 0,1450) entre hombres y mujeres para contraste t de medias.
Respecto al tipo de fármaco 244 (39%) eran AINE, 172 (27,5%) B-lactámicos, y 210 (33,5%) fármacos de otros grupos.
En la tabla 2 se muestran los diferentes diagnósticos asignados según grupo farmacológico. En el caso de los AINES dentro de los 114 casos de sospecha 50 corresponderían a hipersensibilidad y 64 a idiosincrasia. Los B lactámicos son el grupo farmacológico con más alergias confirmadas y los AINEs los más retirados.
En la tabla 3 se muestra la clasificación diagnóstica final de los cuadros clínicos motivo de consulta.
Se busca ahora establecer la relación si la hubiera entre las diferentes variables de la anamnesis y el diagnóstico final. Se realiza análisis de regresión logística a una sola variable para cada una de las consideradas en material y métodos(12). Tras este primer paso las candidatas para formar un modelo de regresión logística multivariable son: sexo, edad, IgE mediana60, número de fármacos a estudio, tiempo transcurrido hasta consulta médica, uso de urgencias, grupo farmacológico, clínica sugerente de alergia, duración del episodio, periodo de latencia, primera dosis. No demuestran su utilidad en esta serie ninguno de los antecedentes personales o familiares, la presencia de enfermedad crónica, el número de tratamientos activos, los resultados a test cutáneos a trofoalérgenos o neumoalérgenos, el servicio de procedencia, la vía de administración, la tolerancia previa o el número de episodios. Tras varias pruebas, se considera como más útil y sencillo el modelo expuesto en la tabla 4. Después de ajustar por el resto de variables no se consideraron útiles para el diagnóstico los valores de IgE total, el uso de urgencias y duración del episodio. Este modelo encuentra convergencia en la 5º iteración y una significación global para el test de Hosmer y Lemeshow de 0,874. También ha superado el test de validación interna. Gracias a él podemos calcular a priori la probabilidad de un paciente de ser o no alérgico según los datos de la anamnesis a través de la siguiente fórmula matemática:
Ln(odds diagnóstico confirmado)= -2,533 + sexo (mujer, hombre) + 0,024*edad - 0,145* número Medicamentos Implicados* + Periodo latencia (inmediato, tardío, no recuerda) + Nº dosis inicio (primera, varias, no recuerda) + clínica alérgica (sugerente no sugerente) + grupo farmacológico (AINE, B- lactámicos, resto grupos) + demora consulta (primer año, posterior).
Así, por ejemplo, uno de los casos con mayor probabilidad de encontrar en consulta una alergia confirmada sería un varón de avanzada edad (por ejemplo 80 años) que relata una reacción en la que hubo implicado un único principio activo, ocurrió dentro de la primera hora tras la exposición, con la dosis inicial del tratamiento, fue una clínica claramente sugerente de enfermedad alérgica y el principio activo era un B-lactámico. Tardó menos de un año en consultarla con el médico. En este caso la odds ratio calculada sería 6,36. Expresada en términos de probabilidad entre 0 y 1 correspondería a 0,864. Como resultaría muy tedioso y lento realizar los cálculos para cada fármaco sospechoso los autores han desarrollado una aplicación informática como macro de Excel, disponible en español y en inglés. (Figura 1) También está disponible como cuestionario en papel en español y en inglés.
Se puede utilizar este modelo como test, y así ver la hipotética capacidad discriminativa de la anamnesis a la hora de establecer un diagnóstico. El área ROC del mismo que se ha calculado para los datos de esta serie es de 0,7685.
En la representación gráfica de la figura 2 el modelo clasifica todos los fármacos de la muestra en función de su probabilidad (de izquierda a derecha, de menos probable a más probable) y su frecuencia (a mayor altura de la columna, indica que para ese rango de probabilidad el número de fármacos es mayor). Cada letra simboliza dos fármacos. Las letras c representan diagnósticos finales confirmados, y las letras d diagnósticos descartados. En la tabla 5 se muestran los valores de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para cada punto de corte. Así, por ejemplo, si tomamos el punto 0,5 valores iguales o menores de él se consideran no alérgicos, y valores mayores alergias. En tal caso la sensibilidad de ese punto de corte es 0,26, la especificidad 0,987, el VPP 0,714 y el VPN 0,84.
Otra aplicación de este modelo es estimar el grado de acierto que tienen los diagnósticos de sospecha. En la tabla 6 se muestra el cálculo de la probabilidad pretest de cada uno de los registros de la población sometida a estudio para los que existen datos suficientes, es decir, tienen las 8 variables que se han incluido en el modelo posible.
Discusión, limitaciones y conclusiones La estimación del riesgo de enfermedad a partir de modelos matemáticos tiene limitaciones tanto por la metodología como por la calidad de los datos utilizados que hacen difícil la estimación del riesgo individual. También pueden existir diferencias entre poblaciones que hacen más inexactos los cálculos a la hora de trasladarlos de una a otra. Sin embargo el acierto es mayor cuando la valoración se realiza de una manera sistemática y constatable que no cuando se realiza por una impresión subjetiva, y en términos poblaciones las predicciones suelen alcanzar un éxito notable.
¿A partir de que valores de probabilidad dados por este modelo se debe considerar a un paciente alérgico o no? Para una probabilidad calculada igual o mayor al 0,75 en esta serie no se ha encontrado ningún caso en el que se descarte enfermedad alérgica. Parece razonable no realizar pruebas cutáneas ni exposición controlada a partir de dicha probabilidad y dar como altamente probable el diagnóstico de enfermedad alérgica acompañándolo de su correspondiente estimación de riesgo. Por otra parte no es hasta probabilidades tan bajas como el 0,04 cuando se obtienen valores predictivos negativos de 1. Para el resto de valores la opinión de los autores de este trabajo es que si la clínica inicial no fue grave los médicos de cabecera asuman un riesgo de hasta el 0,1 y realicen ellos mismos directamente una prueba de exposición controlada con el paciente en situación clínica estable. Este punto de corte podría evitar hasta un 40% de derivaciones innecesarias al segundo nivel (ver tabla 5). A partir de ese valor debería ser estudiado por un especialista. El alergólogo por debajo del 0,75 debe asumir los riesgos y realizar al menos test cutáneos. No obstante, si como ocurre con mucha frecuencia no se dispone de protocolo para prueba de exposición controlada, el paciente no está dispuesto a realizarla o no existe disponibilidad de medios, recomendamos no perder tiempo ni dinero en realizar pruebas complementarias y aplicar únicamente esta u otra estimación estadística haciendo hincapié en que pueden existir otras etiologías diferentes al fármaco, que el proceso diagnóstico no se ha concluido y ofrecer una opción terapéutica alternativa. No obstante los valores medios de probabilidad son bajos y de media ninguna retirada de la medicación supera el 0,5 por lo que normalmente cuando se emita un diagnóstico de sospecha por debajo de ese 0,5 no se corresponderá con un diagnóstico confirmado. Se constata la gran dificultad actual de acertar cuando se utiliza exclusivamente la clínica.
La probabilidad media pretest de los casos diagnosticados como sospecha en esta serie es exactamente la misma que la media del total de la población, 0,198 (tabla 6). Por lo tanto, hemos de esperar que la proporción de pacientes de esta subpoblación que realmente son alérgicos no difiera mucho del global. Sólo un 20% serían alérgicos. Dicho de otro modo, según estos datos el ¿diagnóstico de sospecha¿ actualmente no añade valor diagnóstico entre antes o después de ser estudiado por los servicios de Alergología.
En el estudio epidemiológico Alergológica 2005 sobre reacciones adversas a medicamentos realizado en nuestro país (1), el diagnóstico se confirmó en el 26,6% de las reacciones, se descartó en el 37,2% y se dio como de sospecha en el 36,2%. Se observa que los diagnósticos de sospecha son más frecuentes que los confirmados. Ello, unido a la supuesta prevalencia de la alergia a medicamentos lleva a concluir que su sobrediagnóstico constituye un problema de Salud Pública en nuestro país. En nuestra serie se descartan más diagnósticos que la media nacional. Lo más probable es que se haya producido un sesgo de clasificación entre los observadores profesionales. Es decir, la tan frecuente y condicionante variabilidad clínica que provoca diferencias en la entrevista clínica, en la observación de los enfermos y en su clasificación diagnóstica y/o terapeútica. Dentro de este mismo estudio por grupos farmacológicos en el grupo de los AINE el diagnóstico se descartó en el 20% de las reacciones, se confirmó en el 34% y quedó de sospecha en el 46%. En los B-lactámicos el diagnóstico se confirmó en el 29% de las reacciones, se descartó en el 42% y fue de sospecha un 29%.
Se ha llegado a postular que, a diferencia del resto de las enfermedades alérgicas, en el caso de los medicamentos la influencia genética no sería importante y la sensibilización o no vendría dada fundamentalmente por la exposición (13) En esta serie no parece que la contribución de los antecedentes familiares de enfermedad alérgicas en el diagnóstico confirmado sea decisiva, (OR: 1,060; IC: 0,559-2,008). Tampoco los antecedentes personales de enfermedad alérgica (OR: 0,992; IC: 0,603-1,634) ni los antecedentes personales de alergia a fármacos (OR: 1,347; IC: 0,691-2,624). Por ello ninguna de esas variables fue incluida en el modelo. Sin embargo ya en el estudio de JC Roujeau un 25,6% de los adolescentes cuyos padres habían sufrido una reacción alérgica a antibióticos experimentó una reacción alérgica a un antimicrobiano, mientras que sólo ocurrió en el 1,7% de adolescentes con padres que no reaccionaban a los antibióticos (14). Esta disparidad estaría explicada por el sobrediagnóstico de sospecha por una parte y el infradiagnóstico por otra: se observa que en esta serie hay una mayoría de mujeres respecto a hombres. La variable sexo se incluyó en el modelo siguiendo las recomendaciones de expertos en bioestadística amigable (12). Sin embargo las diferencias entre ambos respecto al diagnóstico confirmado no son estadísticamente significativas, por lo que es de esperar un importante número de alergias medicamentosas no diagnosticadas en la población general, a expensas fundamentalmente de varones.
Según el periodo de latencia se distinguen tres categorías, ¿inmediato¿, ocurridas en la primera hora, ¿tardío¿, ocurren después, y ¿desconocido¿, el paciente no recordaba el tiempo transcurrido. Globalmente la variable es significativa con una p=0,034, pero la diferencia fundamental se encuentra a expensas de los desconocidos frente a las otras dos categorías. El paciente realmente alérgico tiende a recordar con más claridad los detalles de la reacción, entre ellos el tiempo. La categoría ¿inmediato¿ tiene una ligera ventaja, no significativa, respecto a tardío, pero quizás es por la mayor facilidad de establecer la relación causa-efecto no por su mayor frecuencia. Así pues en la realidad los mecanismos inmulógicos propios de unas o de otras pueden estar bastante solapados en el tiempo o no diferenciarse claramente por anamnesis. (15) Según la distinción realizada en este trabajo entre manifestaciones sugerentes de reacción de hipersensibilidad o no, globalmente esta variable se asocia con menos fuerza al diagnóstico confirmado que las variables edad y grupo farmacológico, a pesar que toda reacción de alergia confirmada debe haber sido por definición un cuadro clínico de hipersensibilidad. Se puede estar claramente ante una alergia pero la causa no ser el fármaco, y reacciones que no parecían alergias al final se confirmarán. La mejora de la anamnesis además de por la descripción exacta del cuadro debe venir por el conocimiento preciso de las circunstancias acompañantes y por el diagnóstico diferencial.
Los fármacos implicados con mayor frecuencia en los estudios realizados sobre reacciones de hipersensibilidad son los AINE seguido de los antibióticos betalactámicos (16). Sin embargo, una vez ajustada esa variable dentro del modelo como grupo farmacológico los B-lactámicos son los mayores causantes de alergias. Dentro de nuestra muestra la proporción estimada de auténtica reacción alérgica selectiva entre diagnósticos confirmados y de sospecha para los AINE es menor del 17,4%, mientras que en los B-lactámicos es de 32%. El modelo calcula únicamente la probabilidad de alergia selectiva y está construido eliminando deliberadamente los pocos registros de idiosincrasias confirmadas. Ello hace que una reacción de este tipo pueda pasar como alergia y por lo tanto parte de la proporción antes estimada corresponderían a idiosincrasias, de ahí que se diga que es menor del 17,4%. Se ha hecho así para facilitar el trabajo al médico de cabecera y que tenga criterio para derivar la reacción. El alergólogo será quien diferencie entre una u otra. Dado que en estas reacciones de idiosincrasia a AINE existe relación entre dosis administrada y efecto producido, es posible realizar pruebas de exposición con un buen margen de seguridad ( cita). Por otra parte al ser reacciones no selectivas no consideramos aceptable un diagnóstico únicamente por anamnesis que implique la retirada o estrictas limitaciones en la dosis, cercenando de un modo muy considerable la terapéutica contra el dolor. En determinadas situaciones deben considerarse fármacos esenciales. En nuestra muestra la mayoría de diagnósticos de idiosincrasia se hacen exclusivamente por historia clínica. Así se encuentran 64 casos de retirada por anamnesis compatible frente a 13 idiosincrasias confirmadas.
Como conclusiones de este trabajo se observa que es posible realizar un Modelo Matemático de Predicción de Riesgo de Alergia debida a Medicamentos a partir de los datos que actualmente se recogen en la Historia Clínica. El uso del mismo mejoraría mucho la capacidad actual de discriminación de la Historia Clínica y, por tanto, la Calidad Asistencial y la Seguridad del Paciente. Por otra parte el sobrediagnóstico de alergia a medicamentos debe considerarse actualmente un problema de Salud Pública. Los Departamentos de Alergología podrían ajustar el número de diagnósticos de sospecha que emiten con una valoración más adecuada del riesgo. Por último es posible una mayor implicación de Atención Primaria a la hora de descartar hipersensibilidad a medicamentos. Los médicos de familia podrían realizar pruebas de exposición controlada en el caso de reacciones de bajo riesgo. Tal actitud podría ahorrar hasta un 40% de consultas en pacientes sanos y acortaría sensiblemente el proceso diagnóstico.
