Resumen de Interval-censored semi-competing risks data: a novel approach for modeling bladder cancer
Núria Porta Bleda
- español
La presente tesis trata sobre técnicas de análisis de supervivencia en situaciones con múltiples eventos y patrones complejos de censura. Proponemos una nueva metodología para tratar el problema de riesgos semi-competitivos cuando los datos están censurados en un intervalo. La motivación de este trabajo nace de nuestra colaboración con el estudio Español de Cáncer de Vejiga (SBC/EPICURO), el más grande estudio sobre cáncer de vejiga realizado en España hasta el momento. Nuestra participación en el mismo se centra en la modelización e identificación de factores pronósticos en el curso de la enfermedad.
El curso de enfermedades complejas tales como el cáncer o la infección por VIH, se caracteriza por la ocurrencia de múltiples eventos en el mismo paciente, como por ejemplo la recaída o la muerte. Estos eventos pueden ser finales, cuando el seguimiento del paciente termina con el evento, o bien intermedios, cuando el individuo sigue bajo observación. La presencia de eventos finales complica el análisis de los eventos intermedios, ya que impiden su completa observación, induciendo una posible censura dependiente.
En este contexto, se requieren metodologías apropiadas. Se utilizan los siguientes métodos: riesgos competitivos, modelos multiestado y riesgos semi-competitivos. De la aplicación de métodos para riesgos competitivos y modelos multi-estado resultan dos aportaciones relevantes sobre el conocimiento de la enfermedad: (1) la caracterización de los pacientes con un alto riesgo de progresión como primer evento después del diagnóstico, y (2) la construcción de un modelo pronóstico y dinámico para el riesgo de progresión.
El problema de riesgos competitivos aparece cuando queremos describir el tiempo hasta el primero de K posibles eventos, junto con un indicador del tipo de evento observado. En el estudio SBC/EPICURO es relevante estudiar el tiempo hasta el primero entre recidiva, progresión o muerte. La caracterización de este primer evento permitiría seleccionar el tratamiento más adecuado de acuerdo con el perfil de riesgo basal del paciente.
Los modelos multi-estado describen las diferentes tipologías que el curso de la enfermedad puede seguir, estableciendo relaciones entre los eventos de interés. Por ejemplo, un paciente puede experimentar una recidiva y después morir, o bien puede morir sin haber tenido recaída alguna. El potencial interesante de los modelos multi-estado es que permiten realizar predicciones sobre el riesgo de futuros eventos dada la historia del paciente hasta ese momento. En el caso del cáncer de vejiga, podremos evaluar la influencia que tiene en el riesgo de progresar el haber tenido o no una recidiva previa.
Un caso especial de modelo multi-estado es el que contiene un evento intermedio E1 y uno final, E2. Sean T1 y T2 los tiempos hasta tales eventos, respectivamente. Ni el análisis de riesgos competitivos ni los modelos multi-estado permiten estudiar la distribución marginal de T1. En efecto, el análisis de riesgos competitivos trata con la distribución del mínimo entre los dos tiempos, T=min(T1,T2), mientras que los modelos multi-estado se centran en la distribución condicional de T2 dado T1, T2|T1, en cómo la ocurrencia de E1 modifica el riesgo de E2. En ambos casos, la distribución de T1 no es identificable a partir de los datos observados.
La situación anteriormente descrita donde un evento final impide la observación de un evento intermedio se conoce como riesgos semi-competitivos (Fine et al. 2001). La estrategia de estos autores asume un modelo para la distribución conjunta (T1,T2) para así recuperar la distribución de T1 derivada de ese modelo.
Proponemos una nueva metodología para tratar con riesgos semi-competitivos cuando el tiempo hasta el evento intermedio, T1, esta censurado en un intervalo. En muchos estudios médicos longitudinales, la ocurrencia del evento de interés se evalúa en visitas periódicas al paciente, por lo que T1 es desconocido, aunque se conoce que pertenece al intervalo comprendido entre los tiempos de dos visitas consecutivas. Los métodos para riesgos semi-competitivos en el contexto usual de censura por la derecha no son válidos en este caso y se requiere una nueva aproximación. En este trabajo ampliamos la metodología semi-paramétrica propuesta por Fine et al. (2001), que asume una cópula de Clayton (1978) para describir la dependencia entre T1 y T2. Bajo el mismo modelo de asociación, desarrollamos un algoritmo iterativo que estima conjuntamente el parámetro de asociación del modelo de cópula, así como la función de supervivencia del tiempo al evento intermedio T1.
Fine, J. P.; Jiang, H. & Chappell, R. (2001), 'On Semi-Competing Risks Data', Biometrika 88(4), 907--919.
Clayton, D. G. (1978), 'A Model for Association in Bivariate Life Tables and Its Application in Epidemiological Studies of Familial. Tendency in Chronic Disease Incidence', Biometrika 65(1), 141--151.
- English
This PhD thesis is concerned with survival analysis in the presence of multiple endpoints and complex censoring patterns. In this context, we propose a new methodology for interval-censored semi-competing risks data. This work is motivated by the Spanish Bladder Cancer/EPICURO Study, the most important study on bladder cancer ever done in Spain. Our contribution in this study was focused on modelling the course of the disease and on identifying prognostic factors of its evolution.
The course of complex diseases such as cancer or HIV-infection is characterized by the occurrence of multiple events on the same patient, for instance, the relapse of the disease, or death. These events can be terminating events, if the follow-up of the individual is stopped by their occurrence, or intermediate events, if the individual continues under observation after their occurrence. The presence of terminating events complicates the analysis since their occurrence prevents from observing other events later, inducing a possibly dependent censoring.
Appropriate methods are required in this context and, specifically, in this thesis we will focus on competing risks, multi-state models and semi-competing risks. These methodologies will be useful to describe important aspects of bladder cancer course. In particular, two novel contributions to the understanding of bladder cancer result from an appropriate use of competing risks and multi-state models: (1) the characterization of those patients with a high risk of progressing as a first event after diagnosis, and (2) the proposal of a dynamical prognostic model for progression.
Competing risks arises when we model the time until the first of K possible events, together with the indicator of the type of event observed. In the Spanish Bladder Cancer/EPICURO Study we are interested in the time until the first event is observed, distinguishing between recurrence, progression or death. The characterization of this first event is of paramount clinical importance in order to better target the adequate treatment for each patient.
Multi-state modelling is handled by describing all possible paths that the course of disease could follow, and establishing relationships between the events of interest. In the Spanish Bladder Cancer/EPICURO Study, for instance, a patient after is diagnosed could experience a recurrence, and then die, or he/she could die in remission (before any disease-related event is observed). One interesting feature of multi-state models is the possibility to make updated predictions according to the occurrence of intermediate events along time. For the bladder cancer course, we will be able to assess the influence that the occurrence of a recurrence has on the posterior risk of progression.
A special kind of multi-state model is one with an intermediate event, E1, and a terminating event, E2. Denote by T1 and T2 their corresponding time-to-event endpoints. The study of the marginal law for T1 is not addressed neither by the competing risks approach nor by the multi-state modelling. While the competing risks approach allows us to analyse the time T to the first between E1 and E2, that is, T=min(T1,T2), multi-state modelling focus on the conditional law of T2|T1, that is, in how the occurrence of E1modifies the risk of E2. The distribution of T1 is unidentifiable based only on observed data. The above situation is known as semi-competing risks data (Fine et al. 2001), where the occurrence of the terminating event prevents the observation of the intermediate event, and thus T2 dependently censors T1. The strategy of Fine and colleagues to solve this problem is to assume a joint model for (T1, T2), and then recover the distribution for T1 derived from the assumed joint model.
Our contribution is focused towards the development of new methods in this area of survival analysis. Specifically, we propose a new methodology to deal with interval-censored semi-competing risks data, which arises when the time to the intermediate event, T1, is interval-censored. In many longitudinal studies the occurrence of the intermediate event is evaluated at periodic visits, so T1 is only known to lie between the times of two specific visits. Methods for right-censored semi-competing risks data are no longer valid in this scenario and a new approach is necessary. We extend the semi-parametric method proposed by Fine et al. (2001), which assumes a Clayton's copula model to describe the association between T1 and T2. Our methodology consists of an iterative estimation algorithm which jointly estimates the association structure of the model and the distribution of the intermediate event.
