[cat] Aquesta tesi té com a finalitat contribuir en els àmbits científics de la neurociència matemàtica i
computacional i del sistemes dinàmics. El principal problema que es vol tractar és el de
l'estimació del curs temporal de les conductàncies sinàptiques a la qual una neurona està
sotmesa, tot i que també tractem diferents qüestions sobre sistemes dinàmics i altres aspectes
purament computacionals. Per tractar el problema de l'estimació, utilitzem models minimals
que descriuen la dinàmica d'una sola neurona, els quals són estudiats emprant diferents
tècniques sobre sistemes "slow-fast", equacions diferencials estocàstiques i models no
diferenciables.
La quantitat d'informació que una sola neurona rep és rellevant a l'hora d'intentar determinar la
connectivitat cerebral. No obstant això, el seu transcurs temporal no es pot extreure
directament dels experiments, per la qual cosa es necessiten mètodes inversos per a estimar
conductàncies a partir d'enregistraments factibles (com ara el potencial de membrana de la
neurona). En la literatura, trobem diferents mètodes basats en processos d'inferència
estocàstica i determinista. Tots els mètodes existents, tant experimentals com teòrics,
presenten algunes deficiències importants: (a) suposicions errònies sobre relacions lineals
entre el corrent d'entrada i el voltatge de sortida, les quals són sovint deduïdes després
d'aplicar tècniques de filtratge que no poden eliminar completament els efectes no-lineals
presents; i (b) la necessitat d'utilitzar més d'un enregistrament, fet que obliga a assumir la
mateixa connectivitat funcional en dos experiments diferents. Aquests aspectes converteixen
aquest tema en un desafiament no trivial per a la neurociència.
Ignorar aquests obstacles pot portar-nos a grans errors en les estimacions, especialment, tal
com s'ha vist en publicacions recents, en les regions de "spikes". Al Capítol principal d’aquesta
tesi (Capítol 5) veiem que els problemes derivats dels efectes no-lineals s'estenen també en
les zones de no “spikes" quan es tracta amb traces de voltatges obtigudes sota la presència
de corrents iònics actius en aquestes regions. En aquestes condicions, proporcionem nous
mètodes per a millorar les estimacions de les conductàncies sinàptiques. Aquests mètodes,
des dels punts de vista determinista i estocàstic, depenen de models que descriuen la
dinàmica "subthreshold" i estan basats en no-linealitats. El mètode determinista aprofita la
naturalesa "slow-fast" de l'activitat neuronal i proporciona excel·lents estimacions en
experiments in sillico. Per tal de considerar el renou present en les dades experimentals, el
mètode anterior s'ha estès a un mètode estocàstic, en el qual construïm un estimador ad hoc
de màxima versemblança per al model no-lineal. Finalment, també proporcionem una prova de
concepte d'un mètode d'estimació general determinista per a realitzar estimacions en la zona
de "spikes"; en aquest cas, aprofitem tècniques dels sistemes lineals a trossos per a deduir
relacions no-lineals d'entrada/sortida, que permeten l'estimació dels paràmetres sinàptics
mitjançant la resolució d'equacions no-lineals.
Els resultats anteriors es complementen amb dues immersions a dos aspectes més formatius
en el marc científic descrit anteriorment. A Capítol 3, realitzem un estudi teòric/analític sobre
sistemes diferencials lineals a trossos, de dinàmica "slow-fast" i n-dimensionals, on demostrem
un teorema semblant al Teorema de Fenichel i l'existència i ubicació dels canards maximals.
Al Capítol 4, implementem una xarxa neuronal complexa que descriu l'alternança d'estats
d'alta i baixa activitat observats en el còrtex visual, la qual utilitzem també com a punt de
referència per a obtenir perfils de conductàncies sinàptiques realistes, en diferents neurones i
per a diferents condicions de plasticitat en la xarxa. Aquestes traces de conductàncies poden
ser emprades com a base de dades in sillico per a comprovar els nostres mètodes d'estimació.
Aquesta tesi és complementa de tres capítols més: dos capítols inicials amb la introducció i
conceptes bàsics; i un capítol final amb les conclusions i treball futur.
[eng] This thesis aims at contributing in the scientific fields of mathematical and computational
neuroscience and dynamical systems. The main problem we address is the estimation of the
time-course of synaptic conductances impinging on a neuron, but we also treat different related
questions on dynamical systems and computational aspects. We tackle this estimation problem
by using minimal models of single cell dynamics and studying them by means of different
techniques for slow-fast dynamics, stochastic differential equations and non-smooth models.
The quantity of information that a single neuron is receiving is a relevant aspect when trying to
unveil brain's connectivity. However, the time course of synaptic conductances cannot be
extracted in a direct way from experiments and, therefore, inverse methods to estimate them
from feasible recordings (like the neuron's membrane potential) become necessary. Both
methods using stochastic and deterministic inference ideas have been proposed, but all the
approaches provided in the literature, both experimental and theoretical, present some main
shortcomings: (a) wrong assumptions of linear relationships between input current and output
voltage, often inferred after filtering techniques that do not get completely rid of nonlinear
effects; and, (b) the need of using more than one recording, thus forcing to assume the same
functional connectivity in two different experiments. Thus, it becomes a non-trivial challenge for
neuroscience.
Ignoring these obstacles sometimes leads to huge misestimations, specially in spiking regimes,
as it has been shown in recent publications. In the main chapter of this thesis, Chapter 5, we
also describe the problems derived from nonlinear effects when dealing even with voltage
traces obtained in the subthreshold regime, and we give new methods to improve the
estimations of synaptic conductances when ionic currents are active in this regime. The
methods proposed here, both deterministic and stochastic, rely on nonlinear basic models for
subthreshold activity. The deterministic method takes advantage of the slow-fast nature of the
activity and provides excellent estimations in in sillico experiments. To account for noise
present in experimental data, we extend the method to a stochastic paradigm in which we build
up an ad hoc maximum likelihood estimation for a nonlinear model. Finally, we also provide a
proof-of-concept of a general deterministic approach to deal with estimations in spiking
regimes; in this case, we take advantage of techniques from piecewise linear systems to derive
nonlinear input/output relationships that allow the estimation of synaptic parameters by solving
nonlinear equations.
The results of the main core of the thesis are complemented with two immersions on two
formative aspects within the scientific framework described above. On one hand, in Chapter 3,
a theoretical/analytical study of slow-fast n-dimensional piecewise linear differential systems,
where we prove a Fenichel's like Theorem and the existence and location of maximal canards.
On another hand, in Chapter 4, we also implement a complex neuronal network describing
up/down states observed in the visual cortex, which we also use as a benchmark to obtain
realistic synaptic conductance profiles for different cell types and diverse plasticity conditions in
the network. These conductance traces can be used as in sillico datasets to test our methods
to estimate conductances.
Three more chapters are also included in this thesis: two initial chapters containing the
introduction and background; and a final chapter with the conclusions and future work.
[spa] Esta tesis tiene como finalidad contribuir en los ámbito científicos de la neurociencia
matemática y computacional y de los sistemas dinámicos. El principal problema que tratamos
es el de la estimación del trasncurso temporal de las conductancias sinápticas a que una
neurona está sometida. También tractamos diferentes cuestiones sobre sistemas dinámicos
que modelan el comportamiento de las neuronas y sus aspectos computacionales. Para tratar
dicho problema, utilizamos modelos minimales que describen la dinámica de una sola
neurona, y los estudiamos utilizando diferentes técnicas de los sistemas “slow-fast”,
ecuaciones diferenciales estocásticas y modelos no-diferenciables.
La cantidad de información que una sola neurona recibe es relevante cuando se quiere
conocer la conectividad cerebral. No obstante, su transcurso temporal no puede ser extraido
directamente de los experimentos, por lo que se necesitan métodos inversos de estimación de
conductancias a partir de registros factibles (como el potencial de membrana de la neurona).
En la literatura encontramos diferentes métodos basados en procesos de inferencia
estocástica y determinista. Estos métodos, tanto experimentales como teóricos, presentan
algunas deficiencias importantes: (a) suposiciones erróneas sobre relaciones lineales entre la
corriente de entrada y la tensión de salida, las cuales son a menudo deducidas después de
aplicar técnicas de filtrado que no eliminan completamente los efectos no-lineales presentes; y
(b) la necesidad de utilizar más de un registro, lo cual obliga a asumir la misma conectividad
funcional en dos experimentos diferentes. Por lo tanto, dicho tema se convierte en un desafio
no trivial para la neurociencia.
Ignorar estos obstaculos puede suponer grandes errores en las estimaciones, especialmente,
tal y como se ha visto, en regiones de “spikes”. En el capítulo principal de esta tesis, capítulo
5, demostramos que los problemas derivados de los efectos no-lineales se extienden también
a las zonas “subthreshold”, cuando se trata con trazas de voltages obtenidas bajo la presencia
de corrientes iónicas activas en estas regiones. En estas condiciones, proporcionamos nuevos
métodos para mejorar las estimaciones de conductancias sinápticas. Dichos métodos, desde
el punto de vista determinista y estocástico, dependen de modelos que describen la dinámica
“subthreshold”, basados en no-linealidades. El método determinista aprovecha la naturaleza
“slow-fast” de la actividad neuronal proporcionando excelentes estimaciones en los
experimentos in sillico. Para considerar el ruido presente en los datos experimentales, hemos
extendido dicho método a otro estocástico, donde construimos un estimador ad hoc de
máxima semejanza para el modelo no-lineal. Finalmente, proporcionamos una prueba de
concepto de un método de estimación general determinista para realizar estimaciones en las
zonas de “spikes”. En tal caso, aprovechamos técnicas de los sistemes lineales a trozos, para
deducir relaciones no-lineales de entrada/salida que permiten la estimación de los parámetros
sinápticos mediante la resolución de ecuaciones no-lineales.
Los resultados anteriores se complementan con dos immersiones en dos aspectos más
formativos en el marco científico descrito anteriormente. En el Capítulo 3, realizamos un
estudio teórico/analítico sobre sistemas diferenciales lineales a trozos, de dinámica “slow-fast”
y n-dimensionales, donde demostramos un teorema similar al Teorema de Fenichel y la
existencia y ubicación de canards maximales. En el Capítulo 4, implementamos una red
neuronal compleja que describe los estados de alta y poca actividad observados en el córtex
visual, la cual utilizaremos como punto de referencia para obtener perfiles de conductancias
sinápticas realistas des diferentes neuronas y para diferentes condiciones de plasticidad sobre
la red neuronal. Dichas trazas de conductancias pueden ser utilizadas como base de datos in
sillico para comprobar nuestros métodos de estimación.
Esta tesis contiene tres capítulos más: dos capítulos inicials dónde encontramos la
introducción y conceptos básicos, y un capítulo final con las conclusiones y trabajo futuro.