Statistical and optimization methods for spatial data analysis applied to neuroscience

Resumen

La neurociencia ha experimentado un gran desarrollo en las últimas décadas, convirtiéndola en una de las disciplinas biomédicas de mayor relevancia. El desarrollo de nuevas tecnologías y en concreto los recientes avances en microscopía permiten disponer de gran cantidad de datos que recogen la naturaleza y la distribución espacial de algunos elementos neuronales que forman el cerebro. En el estado actual de desarrollo de la neurociencia resulta cada vez más evidente la necesidad de nuevas técnicas computacionales, y en esta tesis se lleva a cabo desarrollando métodos estadísticos y de optimización para el análisis de datos dando consideración explícita a características espaciales como localización, organización espacial o distancia entre elementos. El trabajo desarrollado en esta tesis se aplica principalmente al estudio de la morfología neuronal. Pese a los numerosos esfuerzos para comprender mejor el cerebro, el conocimiento actual sobre la estructura de la neurona es todavía incompleto. La morfología neuronal refleja la organización de las entradas sinápticas y la forma en la que una neurona se expande juega un papel importante en sus características funcionales y computacionales. Por ello, teniendo en cuenta la espacialidad inherente en la morfología neuronal se pueden revelar características clave en el diseño de los circuitos cerebrales. Esta tesis se centra en el modelado de la distribución espacial de diferentes estructuras neuronales con el objetivo de descubrir patrones y reglas específicas en sus organizaciones espaciales. Para ello, se desarrollan métodos de procesos puntuales espaciales para el modelado espacial en 3D, en particular, utilizando patrones espaciales replicados. Además, considerando las arborizaciones neuronales como redes conectando los puntos donde se encuentran las sinapsis, se utilizan teoría de grafos y técnicas de computación evolutiva con un enfoque de ingeniería inversa, para analizar si estas redes siguen principios de optimalidad en su diseño. En relación a los procesos puntuales espaciales, se modela la distribución espacial en 3D de sinapsis en las seis capas de la corteza somatosensorial del cerebro de rata. Al disponer de varias muestras de cada capa, se hace uso de patrones espaciales replicados para detectar similitudes y diferencias entre capas. Después, la metodología existente en 2D para el análisis espacial en redes se extiende al espacio 3D. Además, se aplican patrones espaciales replicados por primera vez en este contexto. Estos métodos se utilizan para modelar la distribución de las espinas a lo largo de las arborizaciones dendríticas de neuronas piramidales humanas, tanto en dendritas básales como apicales. A continuación, se trabaja con la hipótesis de un cableado óptimo en los circuitos neuronales junto con el análisis de la distribución espacial de los puntos de bifurcación y los puntos terminales de las arborizaciones dendríticas, haciendo uso de una medida relacionada con la distancia al vecino más cercano para cuantificar cómo se distribuyen un conjunto de puntos en el espacio. En cuanto a la optimización de redes, se propone una nueva forma de representar y resolver las restricciones estructurales que comúnmente limitan los problemas de diseño de redes, en concreto, restricciones de número máximo de aristas incidentes en un nodo y el establecimiento a priori de los roles que deben tener los nodos en la red (nodo raíz, intermedio u hoja). Después, utilizando teoría de gratos y la representación propuesta, se analiza si las neuronas individualmente optimizan la conectividad del cerebro en términos de longitud de cableado. Se analiza el cableado de dendritas y axones de interneuronas con muy diversa morfología, y el cableado dendrítico de una población homogénea de neuronas piramidales, estudiando también en este último caso si existen diferencias entre capas corticales. ABSTRACT Neuroscience has undergone great development in recent decades, making it one of the most relevant biomedical disciplines today. The development of new technologies and in particular the recent technical advances in microscopy make it possible to have a great amount of data that collect the nature and the spatial distribution of some neuronal elements that form the brain. In the current state of development of neuroscience, the need of new computational techniques is becoming more evident, and in this thesis it is carried out developing statistical and optimization methods for data analysis giving explicit consideration to spatial characteristics such as location, spatial organization or distance between elements. The work developed in this thesis is mainly applied to the study of neuronal morphology. Despite the numerous efforts to better understand the brain, current knowledge about the neuron structure is still incomplete. Neuronal morphology reflects the organization of synaptic inputs and the way in which a neuron expands plays an important role in its functional and computational characteristics. Therefore, taking into account the inherent spatiality in neuronal morphology, key features can be revealed in the design of brain circuits. This thesis focuses on the modeling of the spatial distribution of different neuronal structures in order to discover specific patterns and rules in their spatial organizations. To do this, we develop spatial point process methods for 3D spatial modeling, in particular, using replicated point patterns. In addition, considering neuronal arborizations as networks connecting the points where the synapses are located, we use graph theory and evolutionary computational techniques with a reverse engineering approach, to analyze if these networks follow principles of optimality in their design. Regarding spatial point processes, the 3D spatial distribution of synapses is modeled in the six layers of the rat somatosensory cortex. Because several samples are available from each layer, replicated spatial patterns are used to detect similarities and differences between layers. Then, the existing 2D methodology for network spatial analysis is extended to 3D space. In addition, replicated spatial patterns are applied for the first time in this context. These methods are used to model the distribution of spines along the dendritic arborizations of human pyramidal neurons in both basal and apical dendrites. Next, the hypothesis of optimal wiring in neuronal circuits is used in conjunction with the analysis of the spatial distribution of branching and terminal points of dendritic arbors, using a measure related to the distance to the nearest neighbour to quantify how a set of points are distributed in space. Regarding network optimization, a new way of representing and solving the structural constraints that commonly limit network design problems is proposed, namely, restrictions on the maximum number of edges incident on a node and establishing a priori the roles of the nodes in the network (root, intermediate or leaf node). Then, using graph theory and the proposed representation it is analyzed if individual neurons optimize brain connectivity in terms of wiring length. The analysis is carried out to the dendritic and axonal wiring of interneurons with very different morphology and to the dendritic wiring of a homogeneous population of pyramidal neurons, also studying in the latter case if there are differences between cortical layers.